Bilirrubina

La determinación de bilirrubina forma parte de los exámenes habituales para evaluar la función y estado del hígado.

Estructura química de la bilirrubina
Estructura química de la bilirrubina

Metabolismo de la bilirrubina

La bilirrubina es producto del catabolismo del grupo heme, componente de proteínas como hemoglobina, mioglobina y citocromos. El heme es convertido a biliverdina por acción de la heme oxigenasa y la biliverdina da origen a la bilirrubina mediante la biliverdina reductasa. La bilirrubina es poco soluble en agua, por lo que circula unida a albúmina en el plasma. La bilirrubina es un compuesto potencialmente tóxico. En el hígado la bilirrubina es conjugada con ácido glucurónico. Este paso origina la llamada bilirrubina conjugada (también llamada “directa”), que es soluble, no tóxica y que se excreta fácilmente a través de la bilis.

Medición de la bilirrubina

El método más habitual de determinación de la bilirrubina (van den Bergh) se basa en el uso de compuestos diazo. Este método sobre-estima la proporción de bilirrubina directa. Mediante métodos más exactos se ha comprobado que en sujetos normales prácticamente el 100% de la bilirrubina circulante es no conjugada (“indirecta”). Los niveles normales de bilirrubina son menores de 1 mg/dL (18 micromol/L). La bilirrubina conjugada representa menos del 20% del total.

Bilirrubina delta

En colestasias prolongadas, una fracción de la bilirrubina se une covalentemente a la albúmina, lo que se conoce como bilirrubina delta. Esta bilirrubina no se excreta por la orina y tiene una vida media plasmática prolongada, igual a la de la albúmina. La existencia de esta bilirrubina delta explica que pueda prolongarse la ictericia por períodos prolongados luego de un cuadro de colestasia, incluso después de que la función hepática se ha normalizado.

Manifestaciones clínicas de la hiperbilirrubinemia

La elevación de la bilirrubina se manifiesta como ictericia. El umbral para la detección clínica de ictericia está entre 2 y 3 mg/dL. Cuando la hiperbilirrubinemia es directa (conjugada), se produce eliminación de la bilirrubina por orina, lo que produce un color oscuro característico, llamado coluria. Durante el período de recuperación de un episodio de ictericia prolongada puede desaparecer la coluria pero mantenerse la ictericia, lo que se explica por la bilirrubina delta. Si hay una obstrucción completa de la vía biliar o una falla de la excreción hepática muy marcada de la bilirrubina, ésta no llega al intestino y no produce la pigmentación color café de las deposiciones normales. Esto explica la acolia, que describe la presencia de deposiciones blanquecinas.

Interpretación de la bilirrubina elevada

Una vez que se determina una elevación de bilirrubina en los exámenes de sangre, el primer paso es verificar si se trata de una hiperbilirrubinemia de predominio conjugado (hiperbilirrubinemia “directa”) o no conjugado (hiperbilirrubinemia “indirecta”). Habitualmente se habla de hiperbilirrubinemia de predominio directo cuando la bilirrubina directa representa más del 30% de la bilirrubina total.

Hiperbilirrubinemia indirecta

La causa de hiperbilirrubinemia indirecta es una producción aumentada de bilirrubina, habitualmente por aumento del catabolismo de hemoglobina, por ejemplo en anemias hemolíticas. En estas enfermedades se encuentran signos de hemólisis en otros exámenes de sangre, como anemia, VCM elevada, LDH elevada y haptoglobina disminuida. La hemólisis raramente produce elevaciones de bilirrubina mayores de 6 mg/dL. Otra causa muy frecuente de hiperbilirrubinemia indirecta es el síndrome de Gilbert, que se caracteriza por una disminución de la capacidad hepática de conjugación de la bilirrubina. Las otras pruebas hepáticas son normales en el síndrome de Gilbert. Una causa muy infrecuente de elevación de bilirrubina no conjugada es el síndrome de Crigler-Najjar, que habitualmente se diagnostica al momento de nacer por hiperbilirrubinemia marcada (20 mg/dL en Crigler-Najjar tipo I).

Hiperbilirubinemia directa

La hiperbilirrubinemia directa se asocia a enfermedades hepáticas debido a una insuficiente capacidad de excreción. La elevación de bilirrubina conjugada en sangre es uno de los hallazgos característicos de los cuadros colestásicos y se acompaña de elevación de fosfatasas alcalinas y GGT. Su aumento puede estar dado por varias causas:

  • Obstrucción de la vía biliar:  Ya sea por cálculos, tumores de la vía biliar o páncreas.
  • Enfermedades hepáticas colestásicas: Cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria o secundaria, hepatotoxicidad por medicamentos o tóxicos, entre otros.
  • Hepatitis agudas: Una inflamación aguda del hígado puede producir elevaciones importantes de la bilirrubina por falla de la excreción a nivel de la célula hepática. En estos casos la elevación de bilirrubina es de predominio directo y se acompaña de elevaciones importantes de aminotransferasas (transaminasas, SGPT y SGOT). Las hepatitis virales (virus hepatitis A, hepatitis B), hepatitis por medicamentos (toxicidad por paracetamol) o tóxicos (p. ej. toxicidad por hongos) pueden producir daño hepático e ictericia.
  • Cirrosis: La cirrosis hepática puede acompañarse de elevaciones progresivas de la bilirrubina. Es importante destacar que la elevación de bilirrubina es un fenómeno relativamente tardío en las enfermedades hepáticas crónicas y refleja un daño importante de la función hepática.
  • Elevaciones aisladas de bilirrubina directa: Algunas enfermedades genéticas poco frecuentes se caracterizan por elevaciones aisladas de bilirrubina directa, con el resto de las pruebas hepáticas normales. Estos cuadros incluyen el síndrome de Rotor y Dubin-Johnson.

Hemocromatosis

Bloque de hierro
La acumulación de hierro en el organismo puede causar daño en diversos órganos, particularmente el hígado.

La hemocromatosis es una enfermedad caracterizada por el depósito excesivo de hierro (fierro) en el organismo causada por una absorción intestinal aumentada de hierro. Existen otras condiciones en que se acumula hierro excesivo, como personas que han recibido transfusiones múltiples de glóbulos rojos o personas con anemias hemolíticas, sin embargo, en estas condiciones se tiende a hablar de “hemosiderosis” en lugar de hemocromatosis.

Patogenia

Se ha avanzado muchísimo en los últimos diez años en la comprensión de los mecanismos involucrados en la regulación del metabolismo del hierro y en las alteraciones que pueden llevar a su acumulación excesiva.

La hemocromatosis es una enfermedad genética habitualmente causada por mutaciones en un gen llamado HFE, ubicado en el cromosoma 6, identificado el año 1996. Esta enfermedad es autosómica recesiva, es decir, se necesita una mutación de ambos alelos para que se exprese clínicamente. La mutación más frecuente produce la sustitución de una cisteína por tirosina en la proteína (mutación C282Y). Una segunda mutación (H63D) puede originar la enfermedad cuando el paciente es heterocigoto compuesto (C282Y/H63D).

La mutación de esta proteína que regula la absorción de hierro en el intestino, lleva a la acumulación progresiva de hierro en el organismo debido probablemente a que sirve como factor regulador de la interacción de transferrina con su receptor en el enterocito. Al haber una mutación de HFE, esta interacción diminuye, dando a la célula intestinal una falsa señal de que las reservas de hierro están bajas, con lo que aumenta la expresión del transportador duodenal de hierro (DMT1). El hierro en exceso produce daño celular por diversos mecanismos, siendo probablemente el más importante la generación de daño oxidativo por generación de radicales libres. Los tejidos más afectados son el hígado, el miocardio y glándulas endocrinas.

Las mutaciones del gen HFE explican la mayoría de los casos (80 a 100%) en la población caucásica, sin embargo, en otras poblaciones como las asiáticas y latinoamericanas es interesante notar que la mayoría de los pacientes con hemocromatosis no tiene estas mutaciones. Se han investigado mutaciones en genes que codifican para otras proteínas involucradas en el metabolismo del hierro:

  • Ferroportina
  • Hemojuvelina
  • Hepcidina
  • Receptor de transferrina 2 (TRF2)

Manifestaciones clínicas

La hemocromatosis, al igual que muchas otras enfermedades hepáticas, puede ser bastante silenciosa en sus manifestaciones clínicas inicialmente. La forma más habitual de llegar al diagnóstico es a través de la evaluación de alteraciones de las pruebas hepáticas y por el chequeo a familiares de personas afectadas. Actualmente la forma de presentación clásica de “diabetes bronceada”, asociada a cirrosis es altamente infrecuente.

Las hemocromatosis se puede manifestar por:

  • Fatigabilidad
  • Diabetes
  • Alteraciones de las pruebas hepáticas: Desde alteraciones leves hasta cirrosis descompensada e incluso cáncer hepático.
  • Artralgias: Asociadas a artropatía por depósito de cristales de pirofosfato de calcio (condrocalcinosis).
  • Impotencia: Por disminución de la función gonadal (habitualmente hipogonadismo secundario).
  • Trastornos cardiacos: Puede haber alteraciones electrocardiográficas asintomáticas hasta insuficiencia cardíaca con miocardiopatía dilatada o trastornos de la conducción.
  • Hiperpigmentación de la piel
  • Mayor riesgo de ciertas infecciones: Algunas bacterias como la Yersinia, Listeria y Vibrio se desarrollan mejor en ambientes ricos en hierro. Estas infecciones son relativamente más frecuentes en personas con hemocromatosis.

Los factores que aceleran la progresión de la enfermedad hepática hacia la cirrosis son el consumo de alcohol y la infección por virus de hepatitis (particularmente hepatitis C).

Una vez que se ha desarrollado cirrosis, el riesgo de desarrollar hepatoma es mayor que en cirrosis de otras causas.

Diagnóstico

Exámenes de sangre

El diagnóstico se sospecha por las alteraciones de los exámenes de rutina del hierro (“cinética de hierro”). Lo más habitual en la hemocromatosis con mutaciones en el gen HFE es encontrar:

  • Elevaciones de los niveles de ferritina: La ferritina plasmática es un buen indicador de las reservas totales de hierro en el organismo. En la hemocromatosis sus niveles pueden ser mayores de 1000 ng/mL.
  • Aumento de la saturación de la transferrina: Puede exceder el 90%. Esta elevación es más precoz que la elevación de la ferritina plasmática. Se ha propuesto que una saturación de transferrina mayor de 45% debiera hacer necesario descartar hemocromatosis.
  • TIBC (total iron binding capacity): Es una forma de medir la transferrina. Habitualmente está en niveles normales.

Imágenes

La RNM (resonancia nuclear magnética) del hígado es un examen no invasivo que ha demostrado ser útil para estimar el grado de acumulación de hierro en el hígado.

Respuesta a sangría

Cuando existe una acumulación importante de hierro en el organismo, la extracción de sangre produce una movilización de las reservas de hierro desde los parénquimas hacia las células eritropoyéticas, evitando la anemia ferropriva incluso después de muchas sangrías (flebotomías). El número de sangrías necesarias para lograr anemia ferropriva puede usarse como una medida indirecta de los depósitos de hierro.

Biopsia hepática

La biopsia hepática es el método de elección que permite la visualización directa del hierro en el tejido hepático mediante la tinción de Pearl (azul de Prusia). Sin embargo, la forma más exacta de medir la cantidad de hierro acumulada en el hígado es la determinación del “índice de hierro hepático” que consiste en relacionar la concentración de hierro en el hígado con la edad del paciente. Un índice de hierro hepático > 1,9 es muy sugerente de hemocromatosis hereditaria.

Test genético

Debido a que actualmente se conocen las mutaciones que más frecuentemente producen hemocromatosis, se ha desarrollado y difundido el test genético para la hemocromatosis genética. Habitualmente este test detecta las dos mutaciones más frecuentes del gen HFE (C282Y y H63D) y es útil en el estudio de familiares de personas con hemocromatosis genética. Sin embargo, es importante recordar que en poblaciones no caucásicas la ausencia de esta mutación en modo alguno descarta la enfermedad. En Chile, la mayor parte de los pacientes con hemocromatosis no tiene las mutaciones típicas del gen HFE, y es posible que esto se repita en otros países latinoamericanos.

Tratamiento

El tratamiento de la hemocromatosis va dirigido a eliminar el exceso de hierro en el organismo. La manera más efectiva y sencilla es la sangría o flebotomía. Esta consiste en la extracción de 450 a 500 mL de sangre (muy similar a una donación voluntaria de sangre). Estas sangrías se repiten con una frecuencia variable según la magnitud de los depósitos de hierro en el paciente. Habitualmente se comienza con una sangría semanal hasta eliminar el exceso de hierro (lo que puede tomar meses). Luego se regula el número de sangrías, habitualmente una cada 2 a 3 meses.

Excepcionalmente en pacientes que no toleran las sangrías por alguna enfermedad asociada, pueden usarse quelantes del hierro como deferroxamina.

Como en la mayoría de las enfermedades hepáticas, mantener hábitos sanos de alimentación, evitar el consumo de alcohol y el ejercicio físico ayudan a los pacientes evitando daño adicional por hígado graso.

Cuando la enfermedad se ha detectado más tardíamente y hay consecuencias de la cirrosis hepática, el tratamiento de las complicaciones es similar al de la cirrosis hepática de otras causas.