Bilirrubina

La determinación de bilirrubina forma parte de los exámenes habituales para evaluar la función y estado del hígado.

Estructura química de la bilirrubina
Estructura química de la bilirrubina

Metabolismo de la bilirrubina

La bilirrubina es producto del catabolismo del grupo heme, componente de proteínas como hemoglobina, mioglobina y citocromos. El heme es convertido a biliverdina por acción de la heme oxigenasa y la biliverdina da origen a la bilirrubina mediante la biliverdina reductasa. La bilirrubina es poco soluble en agua, por lo que circula unida a albúmina en el plasma. La bilirrubina es un compuesto potencialmente tóxico. En el hígado la bilirrubina es conjugada con ácido glucurónico. Este paso origina la llamada bilirrubina conjugada (también llamada “directa”), que es soluble, no tóxica y que se excreta fácilmente a través de la bilis.

Medición de la bilirrubina

El método más habitual de determinación de la bilirrubina (van den Bergh) se basa en el uso de compuestos diazo. Este método sobre-estima la proporción de bilirrubina directa. Mediante métodos más exactos se ha comprobado que en sujetos normales prácticamente el 100% de la bilirrubina circulante es no conjugada (“indirecta”). Los niveles normales de bilirrubina son menores de 1 mg/dL (18 micromol/L). La bilirrubina conjugada representa menos del 20% del total.

Bilirrubina delta

En colestasias prolongadas, una fracción de la bilirrubina se une covalentemente a la albúmina, lo que se conoce como bilirrubina delta. Esta bilirrubina no se excreta por la orina y tiene una vida media plasmática prolongada, igual a la de la albúmina. La existencia de esta bilirrubina delta explica que pueda prolongarse la ictericia por períodos prolongados luego de un cuadro de colestasia, incluso después de que la función hepática se ha normalizado.

Manifestaciones clínicas de la hiperbilirrubinemia

La elevación de la bilirrubina se manifiesta como ictericia. El umbral para la detección clínica de ictericia está entre 2 y 3 mg/dL. Cuando la hiperbilirrubinemia es directa (conjugada), se produce eliminación de la bilirrubina por orina, lo que produce un color oscuro característico, llamado coluria. Durante el período de recuperación de un episodio de ictericia prolongada puede desaparecer la coluria pero mantenerse la ictericia, lo que se explica por la bilirrubina delta. Si hay una obstrucción completa de la vía biliar o una falla de la excreción hepática muy marcada de la bilirrubina, ésta no llega al intestino y no produce la pigmentación color café de las deposiciones normales. Esto explica la acolia, que describe la presencia de deposiciones blanquecinas.

Interpretación de la bilirrubina elevada

Una vez que se determina una elevación de bilirrubina en los exámenes de sangre, el primer paso es verificar si se trata de una hiperbilirrubinemia de predominio conjugado (hiperbilirrubinemia “directa”) o no conjugado (hiperbilirrubinemia “indirecta”). Habitualmente se habla de hiperbilirrubinemia de predominio directo cuando la bilirrubina directa representa más del 30% de la bilirrubina total.

Hiperbilirrubinemia indirecta

La causa de hiperbilirrubinemia indirecta es una producción aumentada de bilirrubina, habitualmente por aumento del catabolismo de hemoglobina, por ejemplo en anemias hemolíticas. En estas enfermedades se encuentran signos de hemólisis en otros exámenes de sangre, como anemia, VCM elevada, LDH elevada y haptoglobina disminuida. La hemólisis raramente produce elevaciones de bilirrubina mayores de 6 mg/dL. Otra causa muy frecuente de hiperbilirrubinemia indirecta es el síndrome de Gilbert, que se caracteriza por una disminución de la capacidad hepática de conjugación de la bilirrubina. Las otras pruebas hepáticas son normales en el síndrome de Gilbert. Una causa muy infrecuente de elevación de bilirrubina no conjugada es el síndrome de Crigler-Najjar, que habitualmente se diagnostica al momento de nacer por hiperbilirrubinemia marcada (20 mg/dL en Crigler-Najjar tipo I).

Hiperbilirubinemia directa

La hiperbilirrubinemia directa se asocia a enfermedades hepáticas debido a una insuficiente capacidad de excreción. La elevación de bilirrubina conjugada en sangre es uno de los hallazgos característicos de los cuadros colestásicos y se acompaña de elevación de fosfatasas alcalinas y GGT. Su aumento puede estar dado por varias causas:

  • Obstrucción de la vía biliar:  Ya sea por cálculos, tumores de la vía biliar o páncreas.
  • Enfermedades hepáticas colestásicas: Cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria o secundaria, hepatotoxicidad por medicamentos o tóxicos, entre otros.
  • Hepatitis agudas: Una inflamación aguda del hígado puede producir elevaciones importantes de la bilirrubina por falla de la excreción a nivel de la célula hepática. En estos casos la elevación de bilirrubina es de predominio directo y se acompaña de elevaciones importantes de aminotransferasas (transaminasas, SGPT y SGOT). Las hepatitis virales (virus hepatitis A, hepatitis B), hepatitis por medicamentos (toxicidad por paracetamol) o tóxicos (p. ej. toxicidad por hongos) pueden producir daño hepático e ictericia.
  • Cirrosis: La cirrosis hepática puede acompañarse de elevaciones progresivas de la bilirrubina. Es importante destacar que la elevación de bilirrubina es un fenómeno relativamente tardío en las enfermedades hepáticas crónicas y refleja un daño importante de la función hepática.
  • Elevaciones aisladas de bilirrubina directa: Algunas enfermedades genéticas poco frecuentes se caracterizan por elevaciones aisladas de bilirrubina directa, con el resto de las pruebas hepáticas normales. Estos cuadros incluyen el síndrome de Rotor y Dubin-Johnson.

Albúmina

La medición de la albúmina en sangre es un buen indicador de la función sintética del hígado, es decir, de la capacidad del hígado de formar las proteínas que normalmente produce. Su nivel plasmático normal es 3,5 a 5 g/dL.

Metabolismo de la albúmina

La albúmina, producida por el hígado, es la proteína más abundante de la sangre

La albúmina es la proteína más abundante del plasma y es producida exclusivamente por el hígado. En el organismo hay aproximadamente 500 g de albúmina, con una producción diaria de 15 g, que puede aumentar al doble cuando hay pérdidas y el hígado funciona normalmente. La vida media de la albúmina es de 20 días.

Causas de hipoalbuminemia

La hipoalbuminemia (disminución de los niveles plasmáticos de albúmina) pueden ser signo de un daño hepático crónico. Sin embargo, la disminución de la albúmina no es específica de las enfermedades hepáticas. Las principales causas de hipoalbuminemia son:

  • Cirrosis hepática: La disminución de la función hepática en la cirrosis hepática de larga data produce disminuciones de la albúmina que pueden ser marcadas y asociarse a edema de extremidades y ascitis.
  • Síndrome nefrósico (nefrótico): Se refiere a la pérdida de albúmina por el riñón, frecuentemente secundario a diabetes mellitus. El síndrome nefrótico habitualmente se acompaña de elevaciones marcadas de los lípidos sanguíneos y niveles variables de insuficiencia renal.
  • Enfermedades crónicas: Cualquier enfermedad crónica con compromiso nutricional puede asociarse a hipoalbuminemia, por ejemplo neoplasias, insuficiencia cardiaca y enfermedades intestinales entre otras.
  • Malabsorción: Las enfermedades que impiden la absorción adecuada de nutrientes por tubo digestivo se asocian a desnutrición con hipoalbuminemia.

Niveles elevados de albúmina

No se han descrito enfermedades específicas que se asocien a niveles elevados de albúmina, por lo que su hallazgo en exámenes de rutina no es indicador de anormalidad, sino más bien es un hallazgo relativamente frecuente en personas jóvenes bien nutridas.

Tiempo de protrombina

La protrombina (factor II de coagulación) es una proteína plasmática producida por el hígado y forma parte de la cascada de la coagulación. El hígado produce 11 de los factores de la coagulación, por lo que frecuentemente su disfunción se asocia a trastornos de la coagulación. Los factores de coagulación se miden habitualmente en forma indirecta mediante la determinación del tiempo de protrombina, que mide un conjunto de factores de coagulación del plasma. Por lo anterior, una alteración del tiempo de protrombina puede deberse a diversas causas, no siempre a una disfunción hepática.

Formas de medición

Extracción de sangre
El tiempo de protrombina permite estimar la producción hepática de una proteína necesaria para la coagulación del hígado

El tiempo de protrombina evalúa la función de la vía extrínseca y común de la coagulación, dada por los factores VII, V, X, II, I y XIII, mediante la adición de tromboplastina (factor tisular) al plasma. Se evalúa el tiempo de formación del coágulo expresado en segundos sobre el tiempo que toma el plasma normal. Este tiempo se puede expresar también en porcentaje respecto del control. Debido a las diferencias de actividad de los diferentes factores tisulares, el tiempo de protrombina medido con diferentes reactivos varía. Por esta razón se ha estandarizado la medición en relación al uso de tromboplastina recombinante mediante el uso del INR (international normalized ratio). Valores sobre 1 expresan disminución de los factores de coagulación. Algunos estudios han cuestionado la reproducibilidad del INR en personas con enfermedades hepáticas.

Causas de aumento del tiempo de protrombina

Las siguientes causas deben considerarse frente a un aumento del tiempo de protrombina (o aumento del INR):

Enfermedades hepáticas

La cirrosis hepática y la insuficiencia hepática aguda producen aumento del tiempo de protrombina por producción insuficiente de las proteínas de la coagulación. En estos casos no hay mejoría luego del uso de vitamina K.

Déficit de vitamina K

La vitamina K es un cofactor indispensable para la activación de las proteínas de la coagulación, por lo que su deficiencia prolonga el tiempo de protrombina. Las causas de déficit de vitamina K son múltiples: Uso de antibióticos, obstrucción de la vía biliar, ingesta inadecuada o malabsorción. El uso de vitamina K es especialmente útil en pacientes con ictericia, ya que una corrección indica que hay adecuada producción de proteínas de la coagulación por el hígado.