Hepatitis D o Delta

Estructura del virus de hepatitis D (Delta)

Esquema de la estructura del virus de la hepatitis D. El virus tiene una hebra circular simple de RNA asociada a una proteína (antígeno de HDV). Existen 70 moléculas de antígeno de HDV por cada partícula viral. Esta estructura está rodeada por una cubierta lipoproteica que incluye al antígeno de superficie del virus de hepatitis B (HBsAg).

El virus de hepatitis D, también llamado virus o agente Delta, es un virus defectuoso que requiere de la presencia del virus de hepatitis B para replicarse. Pueden distinguirse los siguientes componentes en su estructura:

  • RNA: El genoma del virus de hepatitis D está compuesto de una hebra simple de RNA circular pequeño, de 1676 a 1683 nucleótidos. Su secuencia tiene un alto grado de heterogeneidad, las que se han agrupado en 3 genotipos (I, II y III).
  • Antígeno: El único antígeno descrito del virus D es un componente estructural del virion, que corresponde a una fosfoproteína codificada por la hebra complementaria del RNA genómico. Existen 2 formas de HDAg, de 24 y 27 kilodalton, que difieren en los últimos 19 aminoácidos. La síntesis de estas proteínas se regula por un proceso de edición del RNA durante la replicación. Aproximadamente 70 de estas moléculas se unen a una molécula de RNA viral para formar el core.
  • Envoltura lipoproteica: La envoltura está es similar a la del virus de hepatitis B, y comprende las 3 proteínas del antígeno de superficie de hepatitis B (pequeño, mediano y grande).

Replicación del virus de hepatitis D

El virus ingresa al hepatocito en forma similar al virus de hepatitis B, ya que comparten la misma cubierta y receptores. Una vez en el hepatocito, el RNA viral se dirige al núcleo, donde se transcribe a un RNA complementario o antigenómico. Existen 2 formas de este RNA: Uno pequeño, de 0.8 kb, que es el mensajero que se traduce a HDAg con la ayuda de polimerasa II del huésped. La segunda forma es un RNA completo (1.7 kb) que sirve de modelo para la transcripción de más RNA genómico.

Estos procesos están regulados por los antígenos pequeño y grande del virus de hepatitis D. El HDAg pequeño activa la replicación viral uniéndose directamente al RNA. A su vez el HDAg grande inhibe la replicación viral, induciendo al empaque del virión debido a que tiene un sitio de unión con la proteína pequeña del HBsAg. El ensamblaje y salida del virus depende de la presencia del virus de hepatitis B.

Epidemiología de la infección por virus de la hepatitis D

Se estima que aproximadamente el 5% de las personas infectadas crónicamente con virus de la hepatitis B están también infectadas con virus D, lo que representa unos 15 millones de infectados en el mundo. La infección no siempre está en relación directa con la prevalencia de infección por virus de hepatitis B.

Las vías de transmisión son similares a las de la hepatitis B, siendo de transmisión parenteral. Es interesante notar que su transmisión aparentemente es más baja en homosexuales, predominando en drogadictos intravenosos y hemofílicos.

La infección es endémica en la cuenca del Mediterráneo, particularmente en el sur de Italia (donde se describió el virus por primera vez). También se ha descrito en el Lejano Oriente, islas del Pacífico y en algunas regiones de Sudamérica. No ha sido descrito en Chile. La incidencia de la infección probablemente está en descenso.

Las diferencias genómicas han permitido agrupar al virus en 3 genotipos. Estos genotipos se asocian a diferentes características clínicas:

  • Genotipo I: Presente en los países europeos y occidentales. Se asocia a un riesgo aumentado de hepatitis fulminante, progresión más rápida hacia cirrosis y probablemente mayor riesgo de carcinoma hepatocelular.
  • Genotipo II: Descrito en el Lejano Oriente. A diferencia del genotipo I, no se ha asociado tan fuertemente a una evolución más ominosa de la infección por virus B.
  • Genotipo III: Descrito en cepas provenientes de América del Sur (en la cuenca amazónica de Venezuela, Brasil, Colombia y Perú), además de Africa Central y el Norte de la India. Se ha asociado a brotes epidémicos con altas tasas de hepatitis fulminante.

Manifestaciones clínicas del virus de hepatitis D

La infección por hepatitis D siempre ocurre en presencia de infección por virus de hepatitis B. Habitualmente el virus de hepatitis D inhibe la replicación del virus B, por lo que la enfermedad hepática es causada por virus D en los pacientes con infección crónica. Pueden distinguirse 3 formas clínicas de infección:

  • Coinfección: Ocurre con la exposición de un individuo susceptible simultáneamente al virus B y D. Su manifestación clínica es indistinguible de una hepatitis B clásica, aunque frecuentemente es más grave y puede tener un curso bifásico. Frecuentemente se recupera, ya que depende del virus B para su replicación. La tasa de cronicidad de la hepatitis B (5% en adultos) no es afectada por la presencia de coinfección con virus D.
  • Superinfección: Ocurre cuando un sujeto portador crónico de hepatitis B es expuesto a hepatits D. Se manifiesta frecuentemente como una hepatitis grave y en casi todos los pacientes se hace crónica.
  • Infección latente: Se ha descrito que luego de trasplante hepático el virus D puede quedar latente en ausencia de infección demostrable por virus B y sólo hacerse evidente si el virus B evade la neutralización por inmunoglobulina hiperinmune (HBIg).

La infección crónica por hepatitis D produce daño hepático citopático directo en la etapa aguda y daño inmuno-mediado en la etapa crónica. Este daño se asocia al desarrollo de cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. Si bien su evolución en general es más rápida y el riesgo de carcinoma hepatocelular es mayor que en la hepatitis B crónica, se han descrito portadores crónicos de hepatitis D sin gran daño hepático. Está bastante bien descrito que un grupo de pacientes con hepatitis D puede evolucionar rápidamente hacia cirrosis hepática en pocos años, pero subsecuentemente la replicación viral disminuye, manteniéndose compensados por períodos prolongados.

Diagnóstico de la infección por virus de hepatitis D

Debido a su dependencia con el virus de hepatitis B, el diagnóstico de hepatitis D requiere la presencia de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg). Se dispone de los siguientes exámenes para el diagnóstico:

  • Antígeno D (HDAg): Su detección en sangre no se realiza habitualmente, ya que el antígeno circula unido en complejo con el anticuerpo. Su detección habitualmente es transitoria durante la infección aguda.
  • RNA: La detección puede realizarse por hibridación (límite de detección 104 a 106 copias/mL) o por PCR (límite de detección 10 copias /mL).
  • Anticuerpos: Lo más usado en el diagnóstico de la infección por hepatitis D son los anticuerpos totales (IgM + IgG). Aparecen tardíamente en la infección aguda y están presentes en títulos altos durante la infección crónica. En la infección aguda resuelta, los títulos tienden a disminuir con el tiempo. La IgM se mantiene en el tiempo y sus títulos se correlacionan con la replicación y la actividad inflamatoria hepática.
  • Biopsia hepática: Tanto el HDAg (por inmunohistoquímica o inmunofluorescencia) como el RNA viral (por hibridación in situ) pueden detectarse en tejido hepático. El antígeno, si bien se considera el “gold standard”, puede estar ausente en tejido hepático en infección crónica de larga duración.

El diagnóstico de hepatitis D debe sospecharse en las siguientes situaciones:

  • Hepatitis B aguda: Si es grave, o en poblaciones de mayor riesgo (drogadictos) o en países endémicos.
  • Hepatitis aguda en paciente portador de HBsAg.
  • Hepatitis crónica por virus B: Se recomienda buscar anticuerpos anti-HDV en todo paciente con hepatitis B crónica, particularmente si hay actividad inflamatoria hepática con HBeAg negativo o bajos niveles de DNA de hepatitis B.

Tratamiento de hepatitis D

El objetivo del tratamiento de la hepatitis D es la erradicación tanto del virus D como del virus de hepatitis B. Sin embargo, debido a que el HDV frecuentemente inhibe la replicación del virus B, los tratamientos dirigidos específicamente a controlar su replicación (como la lamivudina y el adefovir) no han sido exitosos.

El único medicamento recomendado para el tratamiento de la infección por virus de hepatitis D es el peginterferón alfa, que se usa en dosis altas y por períodos prolongados (1 año o más).

La mejor estrategia de control de la enfermedad es la prevención de la hepatitis B mediante la vacunación. Hay evidencias de que es posible desarrollar una vacuna contra el virus de hepatitis D.

Hepatitis G

“El virus en busca de enfermedad”

Donación de sangre
Las transfusiones de sangre son una vía de transmisión del virus de la hepatitis G, también llamado virus GB-C

Se han descrito dos cepas virales llamadas virus GB-C (HGBV-C) y virus de hepatitis G (HGV) potencialmente asociadas al desarrollo de hepatitis viral. Estas dos cepas han demostrado ser el mismo virus. El nombre GB proviene de las iniciales del cirujano en quien se aisló el virus por primera vez. Su suero fue capaz de infectar primates, en los cuales se clonaron 3 cepas (GB-A, B y C). Las dos primeras correspondían a cepas virales propias del animal y la tercera (GB-C) era originada en el plasma humano.

El virus de hepatitis G es un virus RNA de la familia flavivirus con una homología aminoacídica de 29% con el virus de hepatitis C. El virus G se transmite por vía parenteral, en forma similar a los virus de hepatitis B y C. Se diagnostica mediante la detección del RNA viral en suero por reacción de polimerasa en cadena (RT-PCR).

El virus se distribuye en todo el mundo, incluyendo Chile. Su prevalencia en la población general va de 1 a 2%. En pacientes con hepatitis crónica por virus C su prevalencia llega al 10-20%.

A pesar de su nombre, no hay clara evidencia de que este virus cause enfermedad hepática. Es posible que sea un agente asociado infrecuentemente a hepatitis aguda post-transfusional leve. No se ha demostrado asociación con hepatitis crónica, cirrosis ni carcinoma hepatocelular. Algunos reportes iniciales correlacionaron este virus con hepatitis aguda fulminante en Japón, pero publicaciones posteriores explican esta asociación por las politransfusiones a que son sometidos estos pacientes.

En resumen, se considera actualmente que el virus de hepatitis G no produce enfermedad hepática y por lo mismo no recomienda su detección rutinariamente.

Virus de hepatitis G (HGV) en infección por virus de inmunodeficiencia humana (HIV)

Se ha descrito una asociación entre la presencia del virus G y una menor probabilidad de desarrollar síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS o SIDA) en sujetos infectados por HIV. Este efecto protector posiblemente esté asociado a una mantención de un perfil de expresión de citokinas tipo Th-1 que inhibe la replicación del HIV en los pacientes coinfectados.

Hepatitis TT

A pesar de la caracterización de virus de hepatitis de la A a la E, aún hay una porcentaje de casos de hepatitis que queda sin explicación y en que los antecedentes epidemiológicos apuntan a un agente infeccioso, posiblemente viral. Es poco probable que este agente corresponda al virus de hepatitis G (HGV).

Glóbulos rojos
Las transfusiones de productos sanguíneos se han asociado a la transmisión de diversos virus, pero cuyo significado en términos de enfermedad es incierto.

En 1998 se describió un virus DNA asociado a hepatitis post-transfusional no A-E que fue bautizado TTV (transfusion transmited virus). Las iniciales del paciente en que fue descrito eran también TT. Hay evidencias de que este virus presenta hepatotropismo y de que los niveles de carga viral se correlacionan con el nivel de elevación de aminotransferasas, lo cual no se ha demostrado con el HGV.

El TTV es altamente prevalente en la población general (aproximadamente 2%), pero llega a más del 70% de los sujetos expuestos a múltiples transfusiones de sangre. El virus produce infección persistente en más del 90% de los expuestos y se ha demostrado un clearance viral anual de aproximadamente 10%.

El TTV tiene un genoma compuesto por una hebra simple de DNA. El virus no tiene envoltura. Se clasificó en una nueva familia de virus: Circinoviridae. Se han descrito 4 genotipos diferentes (1a-c, 2a-f, 3 y 4), predominando el genotipo 1.

Se han descrito una serie de virus relacionados al TTV:

  • SANBAN
  • YONBAN
  • TUS01
  • PMV
  • TLMV: TTV-like minivirus
  • SEN

Al igual que el TTV, estos virus relacionados tienen un significado patogénico incierto. Si bien es posible que algunos de ellos se asocien a elevación de aminotransferasas luego de transfusión, es improbable que expliquen casos de hepatitis aguda clínicamente significativa o se asocien a resultados adversos a largo plazo como cirrosiscáncer hepático.

Red blood cells
Transfusions of blood products have been associated with the transmission of different viruses, but whose significance in terms of disease is uncertain.

In spite of the characterization of the hepatitis virus from A to E, there is still a percentage of hepatitis cases which are unexplained and in which the epidemiological history points towards an infectious agent, possibly viral. It is unlikely that this agent corresponds to the hepatitis G (HGV) virus.

In 1998 a DNA virus associated with post-transfusional hepatitis which was not A-E was described, this being named transfusion transmitted virus (TTV). The initial letters of the patient in which it was described were also TT. There is evidence that this virus presents hepatotropism and that the viral load levels correlate with the level of aminotransferase elevation, which was not the case with HGV.

TTV is highly prevalent in the general population (approximately 2%), but it reaches more than 70% of people who are exposed to multiple blood transfusions. The virus produces persistent infection in more than 90% of those exposed and an annual viral clearance of approximately 10% has been demonstrated.

TTV has a genome composed by a simple strand of DNA. The virus has no envelope. It was classified in a new family of virus: Circinoviridae. Four different genotypes have been described (1a-c, 2a-f, 3 and 4), genotype 1 predominating.

A series of viruses related to TTV has been described:

  • SANBAN
  • YONBAN
  • TUS01
  • PMV
  • TLMV: TTV-like minivirus
  • SEN

As with TTV, these related viruses have an uncertain pathogenic significance. Although it is possible that some of them are associated with aminotransferases elevation following transfusion, it is improbable that they explain cases of clinically significantly acute hepatitis or are associated with adverse long term consequences, for example cirrhosis or liver cancer.