Hemocromatosis

La hemocromatosis es una enfermedad caracterizada por el depósito excesivo de hierro (fierro) en el organismo causada por una absorción intestinal aumentada de hierro. Existen otras condiciones en que se acumula hierro excesivo, como personas que han recibido transfusiones múltiples de glóbulos rojos o personas con anemias hemolíticas, sin embargo, en estas condiciones se tiende a hablar de “hemosiderosis” en lugar de hemocromatosis.

Patogenia

Se ha avanzado muchísimo en los últimos diez años en la comprensión de los mecanismos involucrados en la regulación del metabolismo del hierro y en las alteraciones que pueden llevar a su acumulación excesiva.

La hemocromatosis es una enfermedad genética habitualmente causada por mutaciones en un gen llamado HFE, ubicado en el cromosoma 6, identificado el año 1996. Esta enfermedad es autosómica recesiva, es decir, se necesita una mutación de ambos alelos para que se exprese clínicamente. La mutación más frecuente produce la sustitución de una cisteína por tirosina en la proteína (mutación C282Y). Una segunda mutación (H63D) puede originar la enfermedad cuando el paciente es heterocigoto compuesto (C282Y/H63D).

La mutación de esta proteína que regula la absorción de hierro en el intestino, lleva a la acumulación progresiva de hierro en el organismo debido probablemente a que sirve como factor regulador de la interacción de transferrina con su receptor en el enterocito. Al haber una mutación de HFE, esta interacción diminuye, dando a la célula intestinal una falsa señal de que las reservas de hierro están bajas, con lo que aumenta la expresión del transportador duodenal de hierro (DMT1). El hierro en exceso produce daño celular por diversos mecanismos, siendo probablemente el más importante la generación de daño oxidativo por generación de radicales libres. Los tejidos más afectados son el hígado, el miocardio y glándulas endocrinas.

Las mutaciones del gen HFE explican la mayoría de los casos (80 a 100%) en la población caucásica, sin embargo, en otras poblaciones como las asiáticas y latinoamericanas es interesante notar que la mayoría de los pacientes con hemocromatosis no tiene estas mutaciones. Se han investigado mutaciones en genes que codifican para otras proteínas involucradas en el metabolismo del hierro:

• Ferroportina
• Hemojuvelina
• Hepcidina
• Receptor de transferrina 2 (TRF2)

Manifestaciones clínicas

La hemocromatosis, al igual que muchas otras enfermedades hepáticas, puede ser bastante silenciosa en sus manifestaciones clínicas inicialmente. La forma más habitual de llegar al diagnóstico es a través de la evaluación de alteraciones de las pruebas hepáticas y por el chequeo a familiares de personas afectadas. Actualmente la forma de presentación clásica de “diabetes bronceada”, asociada a cirrosis es altamente infrecuente.

Las hemocromatosis se puede manifestar por:

• Fatigabilidad
• Diabetes
• Alteraciones de las pruebas hepáticas: Desde alteraciones leves hasta cirrosis descompensada e incluso cáncer hepático.
• Artralgias: Asociadas a artropatía por depósito de cristales de pirofosfato de calcio (condrocalcinosis).
• Impotencia: Por disminución de la función gonadal (habitualmente hipogonadismo secundario).
• Trastornos cardiacos: Puede haber alteraciones electrocardiográficas asintomáticas hasta insuficiencia cardíaca con miocardiopatía dilatada o trastornos de la conducción.
• Hiperpigmentación de la piel
• Mayor riesgo de ciertas infecciones: Algunas bacterias como la Yersinia, Listeria y Vibrio se desarrollan mejor en ambientes ricos en hierro. Estas infecciones son relativamente más frecuentes en personas con hemocromatosis.

Los factores que aceleran la progresión de la enfermedad hepática hacia la cirrosis son el consumo de alcohol y la infección por virus de hepatitis (particularmente hepatitis C).

Una vez que se ha desarrollado cirrosis, el riesgo de desarrollar hepatoma es mayor que en cirrosis de otras causas.

Diagnóstico

Exámenes de sangre

El diagnóstico se sospecha por las alteraciones de los exámenes de rutina del hierro (“cinética de hierro”). Lo más habitual en la hemocromatosis con mutaciones en el gen HFE es encontrar:

• Elevaciones de los niveles de ferritina: La ferritina plasmática es un buen indicador de las reservas totales de hierro en el organismo. En la hemocromatosis sus niveles pueden ser mayores de 1000 ng/mL.
• Aumento de la saturación de la transferrina: Puede exceder el 90%. Esta elevación es más precoz que la elevación de la ferritina plasmática. Se ha propuesto que una saturación de transferrina mayor de 45% debiera hacer necesario descartar hemocromatosis.
• TIBC (total iron binding capacity): Es una forma de medir la transferrina. Habitualmente está en niveles normales.

Imágenes

La RNM (resonancia nuclear magnética) del hígado es un examen no invasivo que ha demostrado ser útil para estimar el grado de acumulación de hierro en el hígado.

Respuesta a sangría

Cuando existe una acumulación importante de hierro en el organismo, la extracción de sangre produce una movilización de las reservas de hierro desde los parénquimas hacia las células eritropoyéticas, evitando la anemia ferropriva incluso después de muchas sangrías (flebotomías). El número de sangrías necesarias para lograr anemia ferropriva puede usarse como una medida indirecta de los depósitos de hierro.

Biopsia hepática

La biopsia hepática es el método de elección que permite la visualización directa del hierro en el tejido hepático mediante la tinción de Pearl (azul de Prusia). Sin embargo, la forma más exacta de medir la cantidad de hierro acumulada en el hígado es la determinación del “índice de hierro hepático” que consiste en relacionar la concentración de hierro en el hígado con la edad del paciente. Un índice de hierro hepático > 1,9 es muy sugerente de hemocromatosis hereditaria.

Test genético

Debido a que actualmente se conocen las mutaciones que más frecuentemente producen hemocromatosis, se ha desarrollado y difundido el test genético para la hemocromatosis genética. Habitualmente este test detecta las dos mutaciones más frecuentes del gen HFE (C282Y y H63D) y es útil en el estudio de familiares de personas con hemocromatosis genética. Sin embargo, es importante recordar que en poblaciones no caucásicas la ausencia de esta mutación en modo alguno descarta la enfermedad. En Chile, la mayor parte de los pacientes con hemocromatosis no tiene las mutaciones típicas del gen HFE, y es posible que esto se repita en otros países latinoamericanos.

Tratamiento

El tratamiento de la hemocromatosis va dirigido a eliminar el exceso de hierro en el organismo. La manera más efectiva y sencilla es la sangría o flebotomía. Esta consiste en la extracción de 450 a 500 mL de sangre (muy similar a una donación voluntaria de sangre). Estas sangrías se repiten con una frecuencia variable según la magnitud de los depósitos de hierro en el paciente. Habitualmente se comienza con una sangría semanal hasta eliminar el exceso de hierro (lo que puede tomar meses). Luego se regula el número de sangrías, habitualmente una cada 2 a 3 meses.

Excepcionalmente en pacientes que no toleran las sangrías por alguna enfermedad asociada, pueden usarse quelantes del hierro como deferroxamina.

Como en la mayoría de las enfermedades hepáticas, mantener hábitos sanos de alimentación, evitar el consumo de alcohol y el ejercicio físico ayudan a los pacientes evitando daño adicional por hígado graso.

Cuando la enfermedad se ha detectado más tardíamente y hay consecuencias de la cirrosis hepática, el tratamiento de las complicaciones es similar al de la cirrosis hepática de otras causas.