Hepatitis D o Delta


Estructura del virus de hepatitis D (Delta)

Esquema de la estructura del virus de la hepatitis D. El virus tiene una hebra circular simple de RNA asociada a una proteína (antígeno de HDV). Existen 70 moléculas de antígeno de HDV por cada partícula viral. Esta estructura está rodeada por una cubierta lipoproteica que incluye al antígeno de superficie del virus de hepatitis B (HBsAg).

El virus de hepatitis D, también llamado virus o agente Delta, es un virus defectuoso que requiere de la presencia del virus de hepatitis B para replicarse. Pueden distinguirse los siguientes componentes en su estructura:

  • RNA: El genoma del virus de hepatitis D está compuesto de una hebra simple de RNA circular pequeño, de 1676 a 1683 nucleótidos. Su secuencia tiene un alto grado de heterogeneidad, las que se han agrupado en 3 genotipos (I, II y III).
  • Antígeno: El único antígeno descrito del virus D es un componente estructural del virion, que corresponde a una fosfoproteína codificada por la hebra complementaria del RNA genómico. Existen 2 formas de HDAg, de 24 y 27 kilodalton, que difieren en los últimos 19 aminoácidos. La síntesis de estas proteínas se regula por un proceso de edición del RNA durante la replicación. Aproximadamente 70 de estas moléculas se unen a una molécula de RNA viral para formar el core.
  • Envoltura lipoproteica: La envoltura está es similar a la del virus de hepatitis B, y comprende las 3 proteínas del antígeno de superficie de hepatitis B (pequeño, mediano y grande).

Replicación del virus de hepatitis D

El virus ingresa al hepatocito en forma similar al virus de hepatitis B, ya que comparten la misma cubierta y receptores. Una vez en el hepatocito, el RNA viral se dirige al núcleo, donde se transcribe a un RNA complementario o antigenómico. Existen 2 formas de este RNA: Uno pequeño, de 0.8 kb, que es el mensajero que se traduce a HDAg con la ayuda de polimerasa II del huésped. La segunda forma es un RNA completo (1.7 kb) que sirve de modelo para la transcripción de más RNA genómico.

Estos procesos están regulados por los antígenos pequeño y grande del virus de hepatitis D. El HDAg pequeño activa la replicación viral uniéndose directamente al RNA. A su vez el HDAg grande inhibe la replicación viral, induciendo al empaque del virión debido a que tiene un sitio de unión con la proteína pequeña del HBsAg. El ensamblaje y salida del virus depende de la presencia del virus de hepatitis B.

Epidemiología de la infección por virus de la hepatitis D

Se estima que aproximadamente el 5% de las personas infectadas crónicamente con virus de la hepatitis B están también infectadas con virus D, lo que representa unos 15 millones de infectados en el mundo. La infección no siempre está en relación directa con la prevalencia de infección por virus de hepatitis B.

Las vías de transmisión son similares a las de la hepatitis B, siendo de transmisión parenteral. Es interesante notar que su transmisión aparentemente es más baja en homosexuales, predominando en drogadictos intravenosos y hemofílicos.

La infección es endémica en la cuenca del Mediterráneo, particularmente en el sur de Italia (donde se describió el virus por primera vez). También se ha descrito en el Lejano Oriente, islas del Pacífico y en algunas regiones de Sudamérica. No ha sido descrito en Chile. La incidencia de la infección probablemente está en descenso.

Las diferencias genómicas han permitido agrupar al virus en 3 genotipos. Estos genotipos se asocian a diferentes características clínicas:

  • Genotipo I: Presente en los países europeos y occidentales. Se asocia a un riesgo aumentado de hepatitis fulminante, progresión más rápida hacia cirrosis y probablemente mayor riesgo de carcinoma hepatocelular.
  • Genotipo II: Descrito en el Lejano Oriente. A diferencia del genotipo I, no se ha asociado tan fuertemente a una evolución más ominosa de la infección por virus B.
  • Genotipo III: Descrito en cepas provenientes de América del Sur (en la cuenca amazónica de Venezuela, Brasil, Colombia y Perú), además de Africa Central y el Norte de la India. Se ha asociado a brotes epidémicos con altas tasas de hepatitis fulminante.

Manifestaciones clínicas del virus de hepatitis D

La infección por hepatitis D siempre ocurre en presencia de infección por virus de hepatitis B. Habitualmente el virus de hepatitis D inhibe la replicación del virus B, por lo que la enfermedad hepática es causada por virus D en los pacientes con infección crónica. Pueden distinguirse 3 formas clínicas de infección:

  • Coinfección: Ocurre con la exposición de un individuo susceptible simultáneamente al virus B y D. Su manifestación clínica es indistinguible de una hepatitis B clásica, aunque frecuentemente es más grave y puede tener un curso bifásico. Frecuentemente se recupera, ya que depende del virus B para su replicación. La tasa de cronicidad de la hepatitis B (5% en adultos) no es afectada por la presencia de coinfección con virus D.
  • Superinfección: Ocurre cuando un sujeto portador crónico de hepatitis B es expuesto a hepatits D. Se manifiesta frecuentemente como una hepatitis grave y en casi todos los pacientes se hace crónica.
  • Infección latente: Se ha descrito que luego de trasplante hepático el virus D puede quedar latente en ausencia de infección demostrable por virus B y sólo hacerse evidente si el virus B evade la neutralización por inmunoglobulina hiperinmune (HBIg).

La infección crónica por hepatitis D produce daño hepático citopático directo en la etapa aguda y daño inmuno-mediado en la etapa crónica. Este daño se asocia al desarrollo de cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. Si bien su evolución en general es más rápida y el riesgo de carcinoma hepatocelular es mayor que en la hepatitis B crónica, se han descrito portadores crónicos de hepatitis D sin gran daño hepático. Está bastante bien descrito que un grupo de pacientes con hepatitis D puede evolucionar rápidamente hacia cirrosis hepática en pocos años, pero subsecuentemente la replicación viral disminuye, manteniéndose compensados por períodos prolongados.

Diagnóstico de la infección por virus de hepatitis D

Debido a su dependencia con el virus de hepatitis B, el diagnóstico de hepatitis D requiere la presencia de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg). Se dispone de los siguientes exámenes para el diagnóstico:

  • Antígeno D (HDAg): Su detección en sangre no se realiza habitualmente, ya que el antígeno circula unido en complejo con el anticuerpo. Su detección habitualmente es transitoria durante la infección aguda.
  • RNA: La detección puede realizarse por hibridación (límite de detección 104 a 106 copias/mL) o por PCR (límite de detección 10 copias /mL).
  • Anticuerpos: Lo más usado en el diagnóstico de la infección por hepatitis D son los anticuerpos totales (IgM + IgG). Aparecen tardíamente en la infección aguda y están presentes en títulos altos durante la infección crónica. En la infección aguda resuelta, los títulos tienden a disminuir con el tiempo. La IgM se mantiene en el tiempo y sus títulos se correlacionan con la replicación y la actividad inflamatoria hepática.
  • Biopsia hepática: Tanto el HDAg (por inmunohistoquímica o inmunofluorescencia) como el RNA viral (por hibridación in situ) pueden detectarse en tejido hepático. El antígeno, si bien se considera el “gold standard”, puede estar ausente en tejido hepático en infección crónica de larga duración.

El diagnóstico de hepatitis D debe sospecharse en las siguientes situaciones:

  • Hepatitis B aguda: Si es grave, o en poblaciones de mayor riesgo (drogadictos) o en países endémicos.
  • Hepatitis aguda en paciente portador de HBsAg.
  • Hepatitis crónica por virus B: Se recomienda buscar anticuerpos anti-HDV en todo paciente con hepatitis B crónica, particularmente si hay actividad inflamatoria hepática con HBeAg negativo o bajos niveles de DNA de hepatitis B.

Tratamiento de hepatitis D

El objetivo del tratamiento de la hepatitis D es la erradicación tanto del virus D como del virus de hepatitis B. Sin embargo, debido a que el HDV frecuentemente inhibe la replicación del virus B, los tratamientos dirigidos específicamente a controlar su replicación (como la lamivudina y el adefovir) no han sido exitosos.

El único medicamento recomendado para el tratamiento de la infección por virus de hepatitis D es el peginterferón alfa, que se usa en dosis altas y por períodos prolongados (1 año o más).

La mejor estrategia de control de la enfermedad es la prevención de la hepatitis B mediante la vacunación. Hay evidencias de que es posible desarrollar una vacuna contra el virus de hepatitis D.

 
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