Hepatotoxicidad por hongos

El consumo de hongos silvestres del género Amanita produce hepatotoxicidad y falla hepática fulminante en diversos lugares, incluyendo Chile, donde además de la Amanita phalloides, la intoxicación por la variedad Amanita gemmata está bien descrita (1, 2). Los casos de intoxicación han aumentado posiblemente debido al creciente uso de hongos con finalidad alucinógena.

Amanita phalloides
Aspecto del hongo amanita phalloides

La Amanita phalloides es la variedad que más frecuentemente causa intoxicación (90%). Es un hongo que crece en lugares húmedos y sombríos, de color variable de pardo a amarillo o verdoso, con láminas de color blanco bajo el sombrero. Es muy importante destacar que su diferenciación con otros hongos comestibles puede ser muy difícil.

Patogenia

La amanita posee al menos dos potentes tipos de toxinas: amatoxinas y phallotoxinas, que son péptidos bicíclicos. Las amatoxinas determinan daño hepatocelular gracias a su capacidad de inhibir la enzima RNA topoisomerasa II bloqueando la transcripción de genes en el núcleo del hepatocito. La alfa-amanitina es extremadamente tóxica: 5 mg son capaces de producir la muerte de un adulto. Un píleo (“sombrero”) promedio contiene 30 a 90 mg de esta sustancia. La alfa-amanitina puede ser detectada por radioinmunoensayo en sangre u orina, aunque su determinación no se realiza rutinariamente. Las toxinas no se inactivan con la cocción.

Presentación clínica

La presentación clínica típicamente se describe como una progresión de tres etapas desde el momento de la ingestión (3):

  • Primera etapa (6 a 24 h): Predominan síntomas como dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, deshidratación, hipotensión y alteraciones hidroelectrolíticas.
  • Segunda etapa (24 a 48 h): Los síntomas iniciales mejoran, aunque las alteraciones hepáticas y renales pueden seguir progresando.
  • Tercera etapa (3 a 5 días): Ictericiaencefalopatía e insuficiencia hepática. La mortalidad asociada con su ingestión es de 20 a 30%.

Tratamiento

No hay un antídoto específico demostradamente eficaz. Se ha usado silimarina, penicilina en altas dosis y NAC (N-acetil cisteína), pero la utilidad de estas aproximaciones es debatida. La hemodiálisis y hemoperfusión puede remover el tóxico si se inicia precozmente. En forma similar, es posible que los sistemas de diálisis hepática de albúmina (MARS) sean de utilidad. El único tratamiento de utilidad demostrada cuando hay insuficiencia hepática aguda y se cumplen los criterios habituales es el trasplante hepático (4).

Referencias

  1. Zaror M, Sanhueza E, Reynolds E, Hepp J, Ríos H, Suárez L. Falla hepática fulminante por Amanita phalloides. Gastr Latinoam 1999;10:330.
  2. Sierralta A, Jeria ME, Figueroa G, Pinto J, Araya JC, San Juan J, Grinbergs J, Valenzuela E. Intoxicación por callampas venenosas en la IX Región. Rol de Amanita gemmata. Rev Med Chil 1994;122:795-802.
  3. Koppel C. Clinical symptomatology and management of mushroom poisoning. Toxicon 1993;31:1513-40.
  4. Klein AS, Hart J, Brems JJ, Goldstein L, Lewin K, Busuttil RW. Amanita poisoning: treatment and the role of liver transplantation. Am J Med 1989;86:187-93.

Hepatotoxicidad por paracetamol

Nomograma de Rumack-Matthew
Nomograma de Rumack-Matthew para determinar la el riesgo de hepatotoxicidad por paracetamol en relación al nivel plasmático y el tiempo transcurrido desde la ingesta.

El paracetamol (acetaminofén o acetaminofeno) fue introducido hace medio siglo, considerándose un analgésico eficaz y seguro. Sin embargo, desde la primera descripción de hepatotoxicidad en 1966 (1), se ha acumulado un conocimiento considerable acerca de su patogenia y tratamiento. En la actualidad la toxicidad es una causa considerable de mortalidad por intoxicación en muchos países. Su pronóstico depende en forma importante de su reconocimiento oportuno y del inicio de las medidas terapéuticas específicas en forma temprana.

Farmacocinética

La dosis terapéutica de paracetamol es de 10 a 15 mg/kg en niños y 250 a 1000 mg en adultos, siendo la dosis máxima recomendada 80 mg/kg en niños y 4 g en adultos por día. La dosis tóxica mínima es de 150 mg/kg para niños y 10 g para adultos, sin embargo esta dosis puede variar dependiendo de los niveles basales de glutatión entre otros factores. El paracetamol se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones máximas en plasma a las 2 horas de ingerido. La concentración plasmática terapéutica es de 10 a 20 µg/mL. La vida media del paracetamol es de 2 a 4 horas.

Patogenia de la toxicidad

En condiciones normales el paracetamol es glucuronizado y sulfatado en el hígado en un 90% y luego eliminado por vía urinaria. Del 10% restante, la mitad es excretada directamente por los riñones y la otra mitad es metabolizada por el citocromo P450. La subfamilias CYP2E1, 1A1 y 3A4 de este citocromo transforman al paracetamol en N-acetil-p-benzoquinonemina (NAPQI), un metabolito intermedio altamente reactivo y electrofílico. Este compuesto es capaz de unirse covalentemente a macromoléculas del hepatocito, produciendo stress oxidativo y necrosis hepatocelular. NAPQI es conjugado rápidamente con glutatión, formando cisteína y mercaptano, que no son tóxicos. Cuando hay una sobredosis de paracetamol, las otras vías se saturan y una proporción mayor del medicamento va a la vía del citocromo. Cuando las reservas de glutatión se depletan en un 70%, NAPQI comienza a acumularse produciendo daño hepatocelular (2). De lo anterior se desprenden los factores que pueden influir en la toxicidad por paracetamol:

  1. Inducción del citocromo P450: Puede ser por otros medicamentos o por consumo crónico de alcohol. Es interesante notar que la ingesta aguda de alcohol puede ser incluso protectora frente al daño por paracetamol, ya que compite en su metabolismo por CYP2E1, disminuyendo la producción de NAPQI (3).
  2. Depleción de glutatión: Períodos de ayuno y desnutrición, condiciones frecuentes en el alcoholismo, pueden llevar a depleción de glutatión y aumento del riesgo de toxicidad por paracetamol (4).
  3. Factores genéticos: Los polimorfismos existentes en los diferentes citocromos pueden explicar diferencias en la susceptibilidad a la intoxicación. Asimismo, se ha reportado que la glucuronización disminuida en el síndrome de Gilbert aumenta la toxicidad por paracetamol.

Manifestaciones clínicas

Si bien las manifestaciones tempranas de toxicidad por paracetamol son leves e inespecíficas (y no predicen la gravedad de la hepatotoxicidad), son importantes de reconocer tempranamente.

  • Etapa I (primeras 24 h): Puede haber náuseas, vómitos, letargia, aunque puede ser completamente asintomático.
  • Etapa II (24 a 72 h): Comienzan las evidencias de hepatotoxicidad en los exámenes de laboratorio, al mismo tiempo que los síntomas iniciales pueden cambiar por dolor en hipocondro derecho, con hepatomegalia. Puede aparecer concomitantemente oliguria y pancreatitis.
  • Etapa III (72 a 96 h): Se llega al máximo de elevación de transaminasas, llegando en ocasiones a exceder de 10.000 IU/mL. Clínicamente puede haber ictericiaencefalopatía y coagulopatía. El 25 a 50% de los afectados presenta concomitantemente insuficiencia renal por necrosis tubular aguda.
  • Etapa IV (4 días a 2 semanas): Los pacientes que sobreviven la etapa anterior entran a una etapa de recuperación cuya duración depende de la gravedad del compromiso inicial. Los cambios histológicos afectan preferentemente a la zona III (centrolobulillar), que es la de mayor concentración de CYP2E1. No hay casos reportados de daño hepático crónico por paracetamol.

Diagnóstico

En el manejo inicial es crucial intentar determinar la dosis ingerida y el tiempo de evolución. Cuando la ingestión es con fines suicidas, debe buscarse la presencia de otras sustancias tóxicas concomitantes.
Después de una sobredosis, se debe medir niveles sanguíneos entre las 4 y 24 horas de la ingestión. Niveles tomados antes de las 4 horas no son confiables para la toma de decisiones. El valor obtenido debe evaluarse de acuerdo al nomograma de Rumack-Matthew (ver figura) (5). El diagnóstico de toxicidad por uso crónico de paracetamol es bastante más difícil, ya que los síntomas son de presentación más insidiosa y el dato de ingesta del fármaco no siempre es obtenido en la evaluación inicial. Se debe sospechar hepatotoxicidad por paracetamol cuando un paciente con factores de riesgo (alcoholismo, ayuno, uso de inductores de citocromo P450) ha tomado más de 4 g en un período de 24 h. El diagnóstico diferencial debe incluir la hepatitis isquémica, hepatitis viral, toxicidad por otras drogas o toxinas y el síndrome de Reye.

Tratamiento

El tratamiento de la intoxicación por paracetamol se basa en dos conceptos: Decontaminación gastrointestinal con carbón activado y el uso de N-acetilcisteína (NAC).

  • Decontaminación: El uso de carbón activado está indicado en todos los pacientes que se presentan en las primeras 4 horas de la ingestión y después si hay uso de preparados de liberación prolongada o ingesta simultánea de drogas que retarden el vaciamiento gástrico. El carbón activado adsorbe el paracetamol, disminuyendo su absorción en un 90%. Se debe administrar en una dosis única de 1 g/Kg. El carbón activado puede unirse a NAC cuando se administra conjuntamente, pero su absorción es mayor que la requerida para revertir la toxicidad por paracetamol, por lo que no se recomienda aumentar la dosis de NAC.
  • N-acetilcisteína (NAC): Es un precursor de glutatión que previene la toxicidad por paracetamol al limitar la acumulación de NAPQI. Además puede unirse directamente a NAPQI como sustituto del glutatión y aumenta la vía no tóxica de sulfatación del paracetamol. En etapas más tardías de la intoxicación, NAC es beneficioso a través de mecanismos anti-inflamatorios y antioxidantes, además de tener propiedades inotrópicas y vasodilatadores.

La máxima eficacia de la NAC se produce cuando se usa dentro de las primeras 10 horas de la ingesta, reduciendo la hepatotoxicidad de 50 a 5% y la mortalidad global de un 8 a 0%. Sin embargo, el uso más tardío también ha probado ser beneficioso en estos pacientes. Las indicaciones de tratamiento con NAC son:

  • Pacientes con concentraciones plasmáticas sobre la línea de toxicidad posible en el nomograma de Rumack-Matthew (figura).
  • Ingesta única mayor a 7,5 g en un adulto (o 150 mg/kg en niños) si no hay disponibilidad de contar con niveles dentro de las primeras 8 horas.
  • Pacientes con hora de ingestión desconocida y niveles plasmáticos sobre 10 µg/mL.
  • Pacientes con historia de consumo excesivo de paracetamol y evidencias de hepatotoxicidad en exámenes de laboratorio.

La dosis recomendada es una carga inicial de 140 mg/kg seguida de 17 dosis de 70 mg/kg cada 4 horas por vía oral (6). La formulación intravenosa, usada en Europa, no está disponible en Chile. En nuestro país la única presentación disponible es el “Mucolítico” en frascos de 15 mL con una concentración de 1 g por cada 10 mL (un adulto de 70 kg requeriría una dosis de carga de aproximadamente 6 frascos). La NAC tiene un olor desagradable y puede producir náuseas o vómitos que disminuyen al mezclarse con jugo de frutas o bebidas, agregando hielo y/o administrando anti-eméticos.

Otras medidas: El uso de cimetidina con el fin de inhibir el citocromo P450 no ha tenido el efecto esperado. La hemodiálisis y la hemoperfusión son alternativas de manejo que tampoco han demostrado claro beneficio. El uso de sistemas de diálisis hepática (p. ej. MARS) podría ser de utilidad en casos que se presentan con más de 10 horas de evolución (7).

Indicación de trasplante hepático

Cuando hay falla hepática fulminante establecida, la NAC debe administrarse continuadamente hasta obtener mejoría del tiempo de protrombina (INR < 2). El criterio de indicación de trasplante hepático en pacientes con falla hepática fulminante por paracetamol clásicamente propuesta por el King’s College Hospital incluyen factores diferentes a los usados para otras etiologías(8).

Criterios de indicación de trasplante hepático en falla hepática fulminante por paracetamol (criterios del King Collage Hospital). El valor predictivo positivo para mortalidad sin trasplante de estos criterios es de 88%:

– pH arterial < 7,3 (independiente del grado de encefalopatía)
o
– Encefalopatía grado III o IV y
– Protrombina > 100 segundos y
– Creatinina > 3,4 mg/dL

Más recientemente se ha propuesto como criterio de trasplante un tiempo de protrombina en segundos que exceda el tiempo de sobredosis en horas o cualquiera de los siguientes criterios: INR>5 en cualquier momento, acidosis metabólica, hipoglicemia o insuficiencia renal (9).

Enfermedad hepática alcohólica

Botella de licor
El consumo de alcohol en exceso es una de las causas más frecuentes de cirrosis hepática.

La enfermedad hepática alcohólica comprende una serie amplia de manifestaciones que abarca un amplio espectro, desde un hígado graso asintomático hasta hepatitis alcohólica y cirrosis hepática descompensada con ascitis, hemorragia digestiva por váricesencefalopatía.

Generalidades

Si bien la mayoría de las personas toma alcohol en alguna cantidad, sólo algunas desarrollan daño en el hígado. Los estudios epidemiológicos han definido que se requiere de una cantidad mínima de ingesta de alcohol para el desarrollo de enfermedad hepática alcohólica. El límite más mencionado es de 80 g de alcohol diarios por 10 a 20 años. Esto equivale aproximadamente a 1 litro de vino, 300 mL de licor (whisky, pisco, aguardiente, etc) u 8 cervezas.

Alcoholismo

El alcoholismo es una enfermedad crónica compleja, en la que interactúan factores genéticos, psicosociales y ambientales. Se caracteriza por la pérdida del control sobre la ingesta de alcohol, abuso del alcohol a pesar de sus consecuencias negativas y frecuentemente negación de la ingesta. El alcoholismo es una enfermedad grave, que puede ser progresiva y llevar a la muerte.

En la práctica clínica hay un cuestionario muy breve que puede ayudar al médico a detectar alcoholismo:

  1. ¿Ha intentado dejar de beber o reducir su ingesta?
  2. ¿Se ha sentido molesto por críticas a su forma de beber?
  3. ¿Ha tenido sentimiento de culpa por su forma de beber?
  4. ¿Ha bebido alguna vez en la mañana para “pasar la caña” (evitar los efectos de la ingesta excesiva)?

Dos o más respuestas positivas sugieren fuertemente el diagnóstico de alcoholismo.

Examen físico

El examen físico frecuentemente es normal en las personas alcohólicas. Los llamados estigmas de cirrosis (telangiectasias, parotidomegalia, palma hepática, ginecomastia y distribución ginecoide del vello pubiano, entre otros) pueden encontrarse en etapas avanzadas de la enfermedad. Algunos hallazgos pueden ser un poco más sugerentes de la etiología alcohólica, como la contractura palmar de Dupuytren y la parotidomegalia.

Datos de laboratorio

No hay ningún examen de laboratorio que sea altamente sensible y específico (“diagnóstico”) de alcoholismo, sin embargo, existen algunas anormalidades que cuando están presentes, pueden ayudar a establecer el diagnóstico:

Relación SGOT/SGPT

En la enfermedad hepática alcohólica habitualmente hay una elevación desproporcionada de SGOT en relación a la SGPT, con una relación habitualmente mayor a 2. Los valores absolutos de transaminasas habitualmente son menores de 300 U/L.

GGT

Frecuentemente hay elevaciones de la gamaglutamil transpeptidasa (GGT) en las personas que beben alcohol en exceso. Sin embargo, este hallazgo no es específico, ya que otras enfermedades hepáticas pueden producir elevaciones de la GGT (en particular las enfermedades colestásicas), al igual que el consumo de muchos medicamentos.

Volumen corpuscular medio (VCM)

La macrocitosis, expresada como aumento del VCM de los eritrocitos es otro marcador de ingesta excesiva de alcohol, sin embargo su sensibilidad es baja (40%).

Otros

Los triglicéridos frecuentemente se elevan en personas que han ingerido alcohol en exceso durante los días previos. La transferrina deficiente en carbohidratos se ha usado como un marcador de consumo de alcohol, sin embargo su rendimiento no es muy superior a la medición de niveles de GGT. Su disponibilidad en laboratorios es limitada.

Esteatosis hepática

La esteatosis hepática o hígado graso es muy frecuente en las personas que beben alcohol en exceso y puede ocurrir incluso luego de una sola ingesta excesiva. Puede diagnosticarse mediante exámenes de imagen como la ecografía abdominal. La mayor parte de las veces los pacientes son asintomáticos. Es una condición reversible al dejar de beber.

Hepatitis alcohólica

La hepatitis alcohólica es una complicación importante del consumo excesivo de alcohol, que puede tener una alta mortalidad cuando cumple criterios de gravedad. Se sospecha habitualmente con el cuadro clínico en una persona con historia de abuso de alcohol. El cuadro clínico habitualmente incluye fiebre baja (<38°), anorexia, ictericia y hepatomegalia. Puede haber ascitis, incluso en pacientes que no son cirróticos. Los exámenes de laboratorio muestran elevaciones de transaminasas habitualmente bajo 500, con la característica relación SGOT/SGPT > 2. La bilirrubina se eleva en relación a la gravedad de la hepatitis. El tiempo de protrombina se alarga, también en relación a su gravedad. La aparición de encefalopatía hepática es siempre un síntoma de gravedad en pacientes con hepatitis alcohólica. El diagnóstico histológico mediante una biopsia hepática puede ser necesario en algunos casos.

Cirrosis

La cirrosis hepática causada por alcohol se presenta de manera clínicamente similar a la cirrosis de cualquier otra causa. Frecuentemente se observan las anormalidades de laboratorio como una relación SGOT/SGPT elevadas o VCM elevado.

Biopsia hepática

La histología hepática es uno de los pilares fundamentales del diagnóstico y de la evaluación de toda enfermedad hepática. En la enfermedad hepática alcohólica hay elementos de la histología hepática que permiten sospechar el diagnóstico cuando hay dudas o el paciente minimiza su ingesta. La biopsia permite, además, etapificar la enfermedad, permitiendo distinguir la esteatosis simple de la cirrosis hepática, o hacer el diagnóstico directamente de hepatitis alcohólica.
La enfermedad hepática alcohólica puede clasificarse histológicamente en tres formas:

  1. Esteatosis
    Se observa acumulación de grasa macro o microvesicular en el citoplasma de los hepatocitos. Pueden observarse además, megamitocondrias, que reflejan el daño mitocondrial que produce el etanol.
  2. Hepatitis alcohólica
    La hepatitis alcohólica produce un cuadro histológico indistinguible de la esteatohepatitis no alcohólica. Además de la esteatosis, se observa balonamiento y necrosis de hepatocitos, infiltración por neutrófilos en el lobulillo, cuerpos de Mallory e inflamación perivenular central, con grados variables de fibrosis en esta zona del lobulillo.
  3. Cirrosis
    La cirrosis, con formación de nódulos de regeneración delimitados por bandas de tejido colágeno, es progresión de la fibrosis que se inicia en la zona perivenular central. Una vez constituida, su apariencia histológica es similar a la de la cirrosis, sin embargo, la presencia de esteatosis o cuerpos de Mallory pueden sugerir fuertemente la etiología.

Tratamiento

El tratamiento de la enfermedad hepática alcohólica es la abstinencia completa y definitiva del alcohol. El beneficio de dejar de beber es evidente incluso en los pacientes que tienen enfermedad hepática avanzada (cirrosis).

Hígado graso alcohólico

Los pacientes con esteatosis hepática alcohólica pueden progresar hacia grados más importantes de fibrosis o cirrosis, por lo que se aplica en su tratamiento la abstinencia permanente del consumo de alcohol.

Cirrosis

El tratamiento de la cirrosis hepática por alcohol incluye la prevención y el manejo de cada una de las complicaciones específicas de la cirrosis, en forma similar a la cirrosis de cualquier otra causa. El trasplante hepático es una opción de tratamiento en aquellos individuos que han dejado de beber. El uso de colchicina, si bien es discutido, puede ser una opción, ya que es bastante bien tolerado. El propiltiouracilo y la metadoxina no se usan habitualmente en el tratamiento de la enfermedad hepática alcohólica.

Hepatitis alcohólica

En la hepatitis alcohólica es fundamental determinar la gravedad del episodio para decidir la terapia. La gravedad se determina habitualmente mediante una fórmula conocida como la función discriminante o score de Maddrey:

Función discriminante = [4,6 x (tiempo protrombina – control protrombina)] + bilirrubina

(El tiempo de protrombina medido en segundos y la bilirrubina en mg/dL)

Una función discriminante > 32 se asocia a alta mortalidad a 30 días (35% sin encefalopatía, y 45% en los pacientes con encefalopatía). Este punto de corte se utiliza habitualmente para decidir el uso de terapia con corticoides.

Recientemente se ha demostrado que la aplicación del MELD en pacientes con hepatitis alcohólica tiene un valor pronóstico comparable a la función discriminante. Un score de MELD > 11 es equivalente a un score de Maddrey de 32.

Las medidas de tratamiento de la hepatitis alcohólica incluyen:

  1. Soporte general
    El paciente con hepatitis alcohólica frecuentemente ha bebido en exceso los días a semanas previas, por lo que al ingresar al hospital se debe prevenir y diagnosticar precozmente el síndrome de privación alcohólico, habitualmente con uso de benzodiazepinas. Se debe aportar vitamina K, complejo vitamínico B y folato, minerales (Mg y P) e hidratación. Se debe evitar, sin embargo la sobrehidratación, que puede precipitar ascitis o incluso aumentar la presión portal y riesgo de sangrado variceal. La terapia nutricional, con aporte de una nutrición hipercalórica y normoproteica parece aportar a la recuperación. En caso de no ser suficiente el aporte oral, consideramos el uso de aporte enteral para entregar los requerimientos nutricionales.
  2. Corticoides
    El tratamiento con corticoides es el más aceptado para la hepatitis alcohólica grave (score de Maddrey > 32, MELD > 11 ó presencia de encefalopatía), a pesar de que aún existe cierta controversia sobre su beneficio. Es el tratamiento de elección en nuestro centro, siempre que no existan contraindicaciones como infección activa y hemorragia digestiva. El corticoide de elección es la prednisolona en dosis de 40 mg/d por 4 semanas, seguido por suspensión gradual. Una disminución de los niveles de bilirrubina sérica a la semana de tratamiento es un indicador de respuesta al tratamiento.
  3. Pentoxifilina
    El uso de pentoxifilina, que actuaría mediante el bloqueo de TNF alfa, parece una opción atractiva, ya que no tiene los riesgos de los corticoides (por ejemplo infecciones). Hasta el momento hay sólo un estudio que ha demostrado el beneficio de la pentoxifilina en dosis de 400 mg vo tres veces al día, reduciendo la mortalidad de 46 a 25% a 4 semanas, fundamentalmente a expensas de evitar el síndrome hepatorenal. Se requieren más estudios confirmatorios antes de que pueda considerarse una terapia de primera línea. Sin embargo, es la terapia que utilizamos cuando hay contraindicaciones para el uso de corticoides.
  4. Otros
    Otras terapia dirigidas al bloqueo de citoquinas inflamatorias (TNF alfa), como el Infliximab y el Etanercept están en etapa de evaluación. La posibilidad de aumentar el riesgo de infecciones graves en los estudios preliminares ha frenado el entusiasmo por estas terapias biológicas.