Cirrosis biliar primaria

La cirrosis biliar primaria afecta más habitualmente a mujeres y se diagnostica más frecuentemente entre los 40 y 60 años.

La cirrosis biliar primaria es una enfermedad hepática que afecta principalmente a mujeres en la edad media de la vida. Si bien la causa de la enfermedad es desconocida, es un trastorno de tipo autoinmune. El nombre de la enfermedad es poco acertado, ya que no todas las personas con este diagnóstico están en etapa de cirrosis, como veremos a continuación. Esta enfermedad se conoce también como colangitis crónica no supurativa. La enfermedad se caracteriza por producir colestasia, es decir, disminución de la excreción de la bilis.

Causas

La causa exacta de la cirrosis biliar primaria se desconoce. Se cree que existen factores genéticos y ambientales que inducen a células del sistema inmune (linfocitos T) a atacar los conductos biliares intrahepáticos, llevando a su destrucción progresiva. Esto produce acumulación de sustancias tóxicas en el hígado, particularmente ácidos biliares, que por su efecto detergente producen daño de las células hepáticas. Este daño va seguido por desarrollo de inflamación, fibrosis y eventualmente cirrosis e insuficiencia hepática.

Se ha especulado de varios agentes infecciosos que podrían gatillar la enfermedad. Entre los agentes implicados figuran la Chlamydia pneumoniae, el Propionibacterium acnes y algunos retrovirus. Esto ha dado pie a estudios que utilizan medicamentos antiretrovirales como tratamiento de esta enfermedad.  El componente genético está apoyado en el hecho de que la enfermedad es más frecuente en familiares de los afectados. Por último, el microquimerismo fetal, es decir, la persistencia de células fetales en la madre después del embarazo, también se ha propuesto como relacionado al desarrollo de la cirrosis biliar primaria.

Manifestaciones clínicas

La cirrosis biliar primaria puede no presentar síntomas por largos períodos de tiempo y ser pesquisada sólo por exámenes de sangre. Las manifestaciones de la cirrosis biliar primaria incluyen:

  • Fatiga: Es uno de los síntomas más frecuentes de esta enfermedad.
  • Prurito (picazón): Este síntoma puede llegar a ser muy intenso y no es raro que los pacientes hayan sido evaluado por varios dermatólogos antes de hacerse el diagnóstico.
  • Pigmentación de la piel: La piel puede tomar un tono más oscuro en algunos pacientes.
  • Ictericia: En etapas más avanzadas puede haber aumento de los niveles de bilirrubina en la sangre que se manifiesta con el característico color amarillento de la piel y escleras (el blanco del ojo).
  • Dolores articulares.
  • Síndrome de Sjögren: Caracterizado por falta de producción de lágrimas y/o saliva, generando boca seca e irritación conjuntival.
  • Síndrome CREST: Es una forma de esclerodermia localizada caracterizada entre otras cosas por trastornos de la motilidad esofágica y por fenómeno de Raynaud (cambio de coloración de las manos al exponerlas al frío).
  • Otras enfermedades autoinmunes: El hipotiroidismo es frecuente hasta en un 20% de los pacientes. Otras enfermedades como enfermedad celíaca y colitis ulcerosa son más frecuentes en los afectados.
  • Dolor abdominal: Aproximadamente el 15% de los pacientes presenta dolor en la zona del hígado, sin clara explicación.
  • Osteoporosis: Los pacientes afectados están en riesgo de desarrollar osteoporosis, es decir, disminución de la densidad ósea, con el consiguiente riesgo de fracturas.
  • Hipercolesterolemia: Hallazgo frecuente. Afortunadamente las personas con cirrosis biliar primaria no tienen un riesgo mayor de desarrollar complicaciones (ateroesclerosis) debido al colesterol elevado.

Diagnóstico

Biopsia hepática de una persona con cirrosis biliar primaria. Se observa infiltrado inflamatorio (linfocitos) en la región portal y daño del conductillo biliar

El diagnóstico se sospecha en alguien con las manifestaciones clínicas descritas o ante el hallazgo en exámenes de rutina de elevaciones de las fosfatasas alcalinas. Los anticuerpos antimitocondriales son el marcador que le da el sello a la enfermedad; están presentes en el 95% de los casos, siendo muy específicos. Se realizan además exámenes de imagen de las vías biliares; habitualmente una ecografía abdominal es suficiente, pero ocasionalmente es necesario hacer una resonancia nuclear magnética (colangioresonancia) o incluso una colangiografía retrógrada.

Habitualmente el diagnóstico se confirma realizando una biopsia hepática. Esta tiene la ventaja adicional de dar información acerca de la etapa de la enfermedad, que se gradúa en una escala de 0 a 4, siendo 0 ausencia de fibrosis y 4 equivalente a cirrosis.

Tratamiento

El tratamiento ideal de la cirrosis biliar primaria debería ser capaz de controlar el proceso inflamatorio y destructivo de los conductos biliares y además tratar los síntomas derivados de la colestasia crónica. Desafortunadamente, el tratamiento disponible actualmente no es capaz de lograr el primer objetivo.

El medicamento más usado es el ácido ursodeoxicólico (ursodiol). Este es un ácido biliar muy bien tolerado, con muy pocos efectos adversos, considerado como la primera línea de tratamiento. Es importante usar dosis adecuadas (13 a 15 mg por Kg de peso al día).

Otros tratamientos de segunda línea incluyen la colchicina y el metotrexato.

Pronóstico

La cirrosis biliar primaria tiene una evolución sumamente variable. Muchas veces tiende a avanzar en forma lenta pero progresiva en períodos de tiempo variable, habitualmente años. El tratamiento puede retrasar esta evolución, pero no siempre es capaz de detener o revertir el daño. Debido a esto en algunos casos en que la enfermedad ha progresado, es necesario plantear el trasplante hepático. Afortunadamente el pronóstico de los pacientes trasplantados por cirrosis biliar primaria es muy bueno.

Prurito

El prurito o picazón es un síntoma de algunas enfermedades hepáticas que puede llegar a ser particularmente molesto. El prurito se asocia a las enfermedades hepáticas colestásicas, es decir, enfermedades en que hay disminución de la excreción biliar ya sea por enfermedades hepáticas intrínsecas o por obstrucción biliar. Entre las enfermedades que frecuentemente cursan con prurito están la cirrosis biliar primaria, la colangitis esclerosante, el cáncer de páncreas con obstrucción del colédoco y la colestasia intrahepática del embarazo. La picazón se manifiesta frecuentemente con más intensidad en la palma de las manos y las plantas de los pies, sin embargo, puede ser generalizado y tan intenso que interfiera con la actividad normal de la persona y con el sueño.

Patogenia

La patogenia del prurito asociado a la colestasia no se conoce con precisión. Una teoría se relaciona al aumento de las sales biliares que serían pruritógenas en la piel. Otra teoría atribuye el prurito a los niveles elevados de opioides endógenos que se encuentran en pacientes con colestasia. La mejoría sintomática que se observa al usar antagonistas de opioides confirma su rol en la patogenia del prurito. Más recientemente se ha encontrado que el ácido lisofosfatídico, un fosfolípido producto de la acción de la enzima autotaxina, pareciera ser la sustancia específica que produce este síntoma.

Tratamiento

Tratamiento etiológico

Muchas veces el tratamiento de la enfermedad hepática subyacente alivia este molesto síntoma. Cuando hay obstrucción de la vía biliar extra-hepática, el prurito puede ser la indicación para realizar un drenaje biliar interno o externo.

Medidas generales

  • Una buena lubricación de la piel con cremas humectantes
  • Evitar baños con agua caliente. El agua tibia puede aliviar los síntomas.
  • Evitar la fricción excesiva al secarse luego del baño.
  • Aplicación de talco mentolado.
  • Medicamentos como antihistamínicos y sedantes (fenobarbital).

Resinas

El uso de resinas que adsorben sales biliares, como la colestiramina y el colestipol, es una de las medidas más frecuentemente usadas para el tratamiento del prurito asociado a la colestasia. Las dosis de colestiramina van de 4 a 16 g por día. Ocasionalmente es mal tolerada y puede producir constipación. Es muy importante recordar que la colestiramina es una resina que secuestra otros medicamentos, incluido el ácido ursodeoxicólico, por lo que debe tomarse 4 horas antes de cualquier otro medicamento.

Acido ursodeoxicólico

Si bien el ácido ursodeoxicólico tiene un papel bastante definido en el manejo de ciertas enfermedades colestásicas crónicas y disminuye los niveles de sales biliares circulantes, su efecto en el control del prurito es marginal. En nuestra experiencia, su utilidad en el prurito es limitada.

Rifampicina

La rifampicina es un potente inductor del citocromo P-450, sistema de enzimas microsomales responsables de metabolizar las sales biliares. Su uso en dosis de 300 a 600 mg/d puede ser de gran utilidad para el manejo del prurito. La rifampicina puede ser hepatotóxica. Es importante recordar que su uso puede producir importantes cambios en el metabolismo de otros medicamentos.

Naltrexona

Los antagonistas de opioides como la naltrexona oral son la clase de medicamentos incorporados más recientemente al manejo del prurito asociado a la colestasia. Otros antagonistas como la naloxona son sólo de uso intravenoso. El nalmefene, más nuevo y potente, puede ser de algún beneficio. Es importante que el tratamiento con estos medicamentos sean controlados por médicos con experiencia en su uso, ya que pueden precipitar un síndrome de privación de opioides o intensificación de dolor crónico en algunos enfermos.

Otras terapias

Cuando las terapias previas han fallado, ocasionalmente se intentan otras terapias cuya efectividad se basa en casos anecdóticos o series pequeñas, como el uso de luz ultravioleta o el MARS. En nuestra experiencia, el uso de la diálisis hepática de albúmina (MARS) puede tener efecto espectacular en el prurito intratable, aunque su efecto no es persistente en el tiempo.

Trasplante hepático

El prurito intratable es una de las indicaciones generalmente aceptadas para el trasplante hepático.

Gama glutamil transpeptidasa (GGT)

La GGT es una enzima que habitualmente se eleva en enfermedades hepáticas colestásicas. Foto por Neeta Lind.

La gama glutamil transpeptidasa (GGT o GGTP) es una enzima que, al igual que la fosfatasa alcalina, indica colestasia. La función de la GGT es transferir grupos gama-glutamil entre péptidos, por ejemplo de glutatión a otros péptidos o aminoácidos. Esta enzima está presente en la membrana celular de muchos tejidos, siendo más abundante en hígado, vías biliares y páncreas.

El rango normal va de 0 a 30-50 IU/L. Sus niveles son similares en niños y adultos, y no se afectan durante el embarazo.

Su principal valor está en otorgarle especificidad (origen hepático) a las elevaciones de fosfatasas alcalinas. Sin embargo, hay otras causas que pueden producir elevaciones de GGT en ausencia de enfermedad hepática, como el consumo de ciertos medicamentos (p. ej. anticonvulsivantes) y el consumo de alcohol. En ocasiones la diabetes se ha asociado a elevaciones aisladas de GGT.

Las causas de elevación de GGT son similares a las de las fosfatasas alcalinas.

Una elevación aislada de GGT (con fosfatasas alcalinas y bilirrubina normales) no debiera conducir a estudios demasiado exhaustivos.