Hepatitis B

La hepatitis B es una enfermedad hepática causada por el virus de la hepatitis B (HBV). El virus de la hepatitis B fue el primer virus de hepatitis que se identificó. Es una enfermedad que afecta a 300 millones de personas en el mundo y se estima que es responsable de entre 250.000 y 500.000 muertes al año. La prevalencia de la infección por el virus de la hepatitis B varía en forma importante en diferentes partes del mundo. Las tasas más altas de infección se encuentran en el sudeste asiático, China y el sur de Africa.
Fotografía electrónica de partículas virales del virus B (fotografía reproducida con autorización del CDC, Centers for Disease Control).

La mayoría de las personas que adquieren el virus de la hepatitis B se recupera sin consecuencias. Esta forma de infección, que dura menos de 6 meses, se conoce como hepatitis B aguda. Por el contrario, cuando la infección perdura por más de 6 meses, se conoce como hepatitis B crónica. Aproximadamente el 5% de los adultos que adquieren la infección desarrollan la forma crónica. La probabilidad de desarrollar una hepatitis B crónica depende de la edad y del estado inmunitario (defensas) del sujeto, siendo mayor cuando se adquiere en la infancia que cuando se adquiere siendo adulto.

Las manifestaciones clínicas de la infección por el virus de la hepatitis B son muy variadas, y es importante recalcar que frecuentemente esta infección puede no dar ningún síntoma por muchos años lo cual no significa necesariamente que la infección esté controlada. El daño que produce el virus de la hepatitis B en el hígado es también variable y depende de la capacidad de reparación del hígado y de la capacidad del organismo de controlar la infección. Las consecuencias más importantes de esta infección en el largo plazo son el desarrollo de cirrosis hepática y de carcinoma hepatocelular.

En el último tiempo se han desarrollado una serie de nuevas alternativas de tratamiento de la enfermedad. Por otro lado, se cuenta con una vacuna altamente efectiva y segura para prevenir la infección.

Síntomas de la hepatitis B

Hepatitis B aguda

Los síntomas de la hepatitis B aguda se presentan después de 1 a 4 meses de la adquisición del virus. Muchas personas pueden no presentar ningún síntoma. Entre los síntomas se incluyen:

  • Cansancio.
  • Disminución del apetito (anorexia).
  • Náuseas.
  • Ictericia o coloración amarillenta de la piel.
  • Coluria.
  • Dolor en la zona superior derecha del abdomen.
  • Dolor o inflamación de las articulaciones.

Estos síntomas habitualmente desaparecen en un lapso de 3 meses.

Una proporción muy baja de las personas con hepatitis B aguda (0.1 a 0.5%) desarrollan una forma más grave de la enfermedad caracterizada por falla del hígado (hepatitis fulminante).

Hepatitis B crónica

La hepatitis B crónica frecuentemente es asintomática o sólo se manifiesta por síntomas inespecíficos como cansancio o disminución del apetito. Ocasionalmente se presentan exacerbaciones de la actividad inflamatoria del hígado que pueden traducirse en exacerbaciones de los síntomas. En la medida que la infección produce un daño mayor en el hígado, pueden manifestarse los síntomas de la cirrosis hepática.

Un 10 a 20% de los pacientes pueden tener manifestaciones extra-hepáticas de la enfermedad, más frecuentemente vasculitis y glomerulonefritis.

Vías de transmisión de la hepatitis B

El virus de la hepatitis B se transmite a través del contacto con sangre o fluidos corporales contaminados. Las vías de transmisión incluyen:

  • Relaciones sexuales: Probablemente la forma más frecuente de contagio en Chile. La transmisión puede ser través de relaciones tanto hetero como homosexuales.
  • Transfusiones de sangre: Actualmente es una forma de transmisión prácticamente inexistente debido a los exámenes practicados rutinariamente a la sangre que es empleada para transfusiones.
  • Transmisión perinatal: Consiste en la transmisión del virus de la hepatitis B de la madre al hijo, habitualmente cercano al momento del parto. Es una importante vía de contagio en países de alta prevalencia como China.
  • Drogas inyectables: El uso de jeringas y/o agujas contaminadas es una importante vía de contagio.
  • Tatuajes, perforaciones o “piercing” realizadas con material no desechable.
  • Contacto cercano: La infección puede producirse si sangre de una persona infectada entra en contacto con las membranas mucosas (ojos, boca, genitales) o con pequeñas heridas de otra persona. Esto ocurre, por ejemplo, cuando se comparte una hoja de afeitar, un cepillo de dientes o un cortaúñas.
  • Procedimientos médicos: El virus de la hepatitis B puede transmitirse por instrumentos contaminados durante procedimientos médicos invasivos como cirugías si no se aplican las precauciones necesarias.

Diagnóstico de la hepatitis B

La infección por el virus de la hepatitis B habitualmente se diagnostica en una persona que tiene los síntomas de una hepatitis aguda, o a través de la investigación de alteraciones de las pruebas hepáticas en un paciente sin síntomas. En cualquier caso, el médico interrogará al paciente acerca de factores de riesgo para adquirir el virus y buscará en el examen físico los signos que puedan orientar hacia la presencia de cirrosis hepática.

Debido a que muchas enfermedades hepáticas pueden tener manifestaciones clínicas similares a la hepatitis B, habitualmente los exámenes de laboratorio son los que dan el diagnóstico definitivo.

  • Aminotransferasas: También conocidas como transaminasas, son exámenes que permiten estimar el grado de inflamación hepática. La ALT (alanino-transferasa o SGPT) y la AST (aspartato-transferasa o SGOT) pueden elevarse a valores sobre 1000 U/L en una hepatitis aguda y varían desde el rango normal (menos de 40 U/L) hasta algunos cientos en la hepatitis crónica.
  • Bilirrubina: La bilirrubina es un producto de degradación de la hemoglobina de los glóbulos rojos que es eliminada por el hígado. Su elevación indica una falla más importante de la capacidad excretora hepática y se manifiesta como ictericia.
  • Albúmina: La albúmina es la principal proteína del plasma y es producida en el hígado. Su disminución habitualmente indica un daño importante del hígado.
  • Tiempo de protrombina: La protrombina es una proteína producida por el hígado que sirve para la coagulación. Su medición se expresa como porcentaje del valor normal o como INR (international normalized ratio). El INR normal es 1. A medida que disminuye la producción de protrombina el INR aumenta.
  • Marcadores virales: El virus de la hepatitis B puede detectarse a través de una serie de exámenes que detectan directamente proteínas producidas por el virus (antígenos) o la respuesta inmunológica producida por el organismo contra el virus (anticuerpos). El antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) está presente tanto en la infección aguda como crónica. Su permanencia por más de 6 meses define a la hepatitis B crónica. Los anticuerpos anti-core pueden ser de tipo IgG o IgM (IgM anti-HBc). La presencia de IgM anti-HBc generalmente indica una infección aguda. La detección del antígeno e (HBeAg) es un indicador de infección activa y de replicación viral. Su detección es importante durante el tratamiento, ya que su desaparición indica que la replicación viral ha sido controlada. En algunos pacientes puede haber variantes del virus que sufren una mutación (mutantes pre-core) y no producen HBeAg, a pesar de existir infección activa.
  • Carga viral: La detección y cuantificación del DNA (material genético) viral es una excelente forma de monitorizar el grado de replicación viral. Se usa frecuentemente para monitorizar la respuesta a terapia.
  • Biopsia hepática: La obtención de un trocito de hígado para análisis microscópico es una excelente manera de determinar el grado de daño existente en el hígado, importante para decidir la terapia. Ver información sobre la biopsia hepática.

Tratamiento de la hepatitis B

La hepatitis B aguda no requiere tratamiento específico, ya que el 95% de los adultos se recuperan espontáneamente. Es importante recordar que los contactos de la persona con hepatitis B aguda deben ser evaluados y eventualmente vacunados. La hepatitis B aguda es altamente contagiosa, por lo que deben tomarse las medidas para evitar su transmisión.

Las personas que desarrollan hepatitis B crónica deben ser evaluadas por un médico con experiencia en el manejo de esta enfermedad (gastroenterólogo o hepatólogo). Las decisiones de tratamiento son individualizadas. El objetivo del tratamiento es mantener controlada la replicación del virus para evitar el daño progresivo del hígado.

Medidas generales: Los pacientes con hepatitis B crónica deben recibir la vacuna contra la hepatitis A si no son inmunes. Se recomienda evitar el consumo de alcohol y de medicamentos que no sean claramente necesarios. El sobrepeso y la obesidad pueden ser factores que contribuyan a dañar el hígado (ver dieta) causando hígado graso. En los pacientes con cirrosis habitualmente se recomienda una ecografía abdominal y medir niveles de alfafetoproteína cada 6 meses.

Tratamiento antiviral: Existen al menos 3 opciones de tratamiento para la hepatitis B crónica de primera línea, los que incluyendo el interferón y los antivirales  orales entecavir y tenofovir. La decisión sobre el momento de iniciar el tratamiento y sobre qué tipo de medicamento usar debe considerar todos los antecedentes clínicos y de laboratorio del paciente y habitualmente es una decisión compartida entre el médico y el paciente. Es muy importante considerar que el virus de la hepatitis B puede mutar desarrollando cambios en la estructura de la enzima polimerasa que hacen que los antivirales orales no sean efectivos (resistencia). Para evitar la resistencia es indispensable que el paciente tenga una excelente adherencia al tratamiento.

  • Interferón: El interferón alfa es una sustancia normalmente producida por las células inmunes del organismo frente a infecciones, particularmente virales. Este medicamento se usa en inyecciones subcutáneas (bajo la piel). Actualmente se prefiere una formulación llamada interferón pegilado o peginterferón que permite su administración una vez por semana. La duración del tratamiento es de entre 4 y 12 meses. Es un tratamiento que puede tener bastantes efectos adversos, pero tiene la ventaja de que cuando se logra una respuesta, ésta habitualmente es sostenida en el tiempo. No se debe usar cuando el paciente tiene una cirrosis descompensada.
  • Entecavir: El entecavir es un potente medicamento antiviral -análogo de nuclósido- cuyas principales ventajas son su potente actividad antiviral y bajo desarrollo de resistencia. Es bien tolerado. Debido a que se ha demostrado que tiene actividad contra el virus HIV, no debe usarse en personas co-infectadas con HIV si no están con terapia antiretroviral (ver co-infección hepatitis B-HIV).
  • Tenofovir: Es un análogo de nucleótido que se desarrolló inicialmente como un tratamiento contra el virus HIV. Al igual que el entecavir, es una droga de alta potencia y bajo potencial de desarrollo de resistencia. Es muy bien tolerado.
  • Otros antivirales: La lamivudina es un medicamento que se administra oralmente en dosis de 100 mg al día. Este compuesto inhibe directamente al virus interfiriendo con los mecanismos de replicación viral. Es un medicamento muy bien tolerado, casi sin efectos adversos. El inconveniente mayor de este tratamiento es que requiere ser usado por períodos largos de tiempo y puede causar la aparición de virus resistentes (mutación de la región YMDD de la polimerasa), que se asocian a falta de respuesta al tratamiento. El adefovir funciona de manera similar a la lamivudina, inhibiendo la polimerasa viral. Es bien tolerado en general, sin embargo tiene el potencial de dañar la función renal, por lo que ésta vigilarse con exámenes periódicos. Su ventaja sobre la lamivudina es que la posibilidad de generar mutantes resistentes es mucho menor. La emtricitabina y la telbivudina son antivirales orales que pueden también ser utilizados, pero no se consideran como medicamentos de primera línea cuando se utilizan como monoterapia.

Trasplante hepático: Es una opción de tratamiento para algunos pacientes cuando se ha establecido una cirrosis descompensada. El trasplante hepático para personas con hepatitis B es más complejo que para otras indicaciones, ya que requiere tratamientos de alto costo para controlar la replicación del virus luego del trasplante.

Pronóstico de la hepatitis B

La evolución de la enfermedad es bastante variable. Probablemente hay factores genéticos que se asocian a la diferente capacidad de mantener la replicación viral bajo control. La magnitud del daño se asocia también a la edad (frecuentemente los niños tienen gran replicación viral con poco daño hepático), el sexo (habitualmente la enfermedad progresa más rápido en hombres que mujeres), consumo de alcohol y presencia de otros virus (como virus de hepatitis D y hepatitis C).

Hepatitis D o Delta

Estructura del virus de hepatitis D (Delta)

Esquema de la estructura del virus de la hepatitis D. El virus tiene una hebra circular simple de RNA asociada a una proteína (antígeno de HDV). Existen 70 moléculas de antígeno de HDV por cada partícula viral. Esta estructura está rodeada por una cubierta lipoproteica que incluye al antígeno de superficie del virus de hepatitis B (HBsAg).

El virus de hepatitis D, también llamado virus o agente Delta, es un virus defectuoso que requiere de la presencia del virus de hepatitis B para replicarse. Pueden distinguirse los siguientes componentes en su estructura:

  • RNA: El genoma del virus de hepatitis D está compuesto de una hebra simple de RNA circular pequeño, de 1676 a 1683 nucleótidos. Su secuencia tiene un alto grado de heterogeneidad, las que se han agrupado en 3 genotipos (I, II y III).
  • Antígeno: El único antígeno descrito del virus D es un componente estructural del virion, que corresponde a una fosfoproteína codificada por la hebra complementaria del RNA genómico. Existen 2 formas de HDAg, de 24 y 27 kilodalton, que difieren en los últimos 19 aminoácidos. La síntesis de estas proteínas se regula por un proceso de edición del RNA durante la replicación. Aproximadamente 70 de estas moléculas se unen a una molécula de RNA viral para formar el core.
  • Envoltura lipoproteica: La envoltura está es similar a la del virus de hepatitis B, y comprende las 3 proteínas del antígeno de superficie de hepatitis B (pequeño, mediano y grande).

Replicación del virus de hepatitis D

El virus ingresa al hepatocito en forma similar al virus de hepatitis B, ya que comparten la misma cubierta y receptores. Una vez en el hepatocito, el RNA viral se dirige al núcleo, donde se transcribe a un RNA complementario o antigenómico. Existen 2 formas de este RNA: Uno pequeño, de 0.8 kb, que es el mensajero que se traduce a HDAg con la ayuda de polimerasa II del huésped. La segunda forma es un RNA completo (1.7 kb) que sirve de modelo para la transcripción de más RNA genómico.

Estos procesos están regulados por los antígenos pequeño y grande del virus de hepatitis D. El HDAg pequeño activa la replicación viral uniéndose directamente al RNA. A su vez el HDAg grande inhibe la replicación viral, induciendo al empaque del virión debido a que tiene un sitio de unión con la proteína pequeña del HBsAg. El ensamblaje y salida del virus depende de la presencia del virus de hepatitis B.

Epidemiología de la infección por virus de la hepatitis D

Se estima que aproximadamente el 5% de las personas infectadas crónicamente con virus de la hepatitis B están también infectadas con virus D, lo que representa unos 15 millones de infectados en el mundo. La infección no siempre está en relación directa con la prevalencia de infección por virus de hepatitis B.

Las vías de transmisión son similares a las de la hepatitis B, siendo de transmisión parenteral. Es interesante notar que su transmisión aparentemente es más baja en homosexuales, predominando en drogadictos intravenosos y hemofílicos.

La infección es endémica en la cuenca del Mediterráneo, particularmente en el sur de Italia (donde se describió el virus por primera vez). También se ha descrito en el Lejano Oriente, islas del Pacífico y en algunas regiones de Sudamérica. No ha sido descrito en Chile. La incidencia de la infección probablemente está en descenso.

Las diferencias genómicas han permitido agrupar al virus en 3 genotipos. Estos genotipos se asocian a diferentes características clínicas:

  • Genotipo I: Presente en los países europeos y occidentales. Se asocia a un riesgo aumentado de hepatitis fulminante, progresión más rápida hacia cirrosis y probablemente mayor riesgo de carcinoma hepatocelular.
  • Genotipo II: Descrito en el Lejano Oriente. A diferencia del genotipo I, no se ha asociado tan fuertemente a una evolución más ominosa de la infección por virus B.
  • Genotipo III: Descrito en cepas provenientes de América del Sur (en la cuenca amazónica de Venezuela, Brasil, Colombia y Perú), además de Africa Central y el Norte de la India. Se ha asociado a brotes epidémicos con altas tasas de hepatitis fulminante.

Manifestaciones clínicas del virus de hepatitis D

La infección por hepatitis D siempre ocurre en presencia de infección por virus de hepatitis B. Habitualmente el virus de hepatitis D inhibe la replicación del virus B, por lo que la enfermedad hepática es causada por virus D en los pacientes con infección crónica. Pueden distinguirse 3 formas clínicas de infección:

  • Coinfección: Ocurre con la exposición de un individuo susceptible simultáneamente al virus B y D. Su manifestación clínica es indistinguible de una hepatitis B clásica, aunque frecuentemente es más grave y puede tener un curso bifásico. Frecuentemente se recupera, ya que depende del virus B para su replicación. La tasa de cronicidad de la hepatitis B (5% en adultos) no es afectada por la presencia de coinfección con virus D.
  • Superinfección: Ocurre cuando un sujeto portador crónico de hepatitis B es expuesto a hepatits D. Se manifiesta frecuentemente como una hepatitis grave y en casi todos los pacientes se hace crónica.
  • Infección latente: Se ha descrito que luego de trasplante hepático el virus D puede quedar latente en ausencia de infección demostrable por virus B y sólo hacerse evidente si el virus B evade la neutralización por inmunoglobulina hiperinmune (HBIg).

La infección crónica por hepatitis D produce daño hepático citopático directo en la etapa aguda y daño inmuno-mediado en la etapa crónica. Este daño se asocia al desarrollo de cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. Si bien su evolución en general es más rápida y el riesgo de carcinoma hepatocelular es mayor que en la hepatitis B crónica, se han descrito portadores crónicos de hepatitis D sin gran daño hepático. Está bastante bien descrito que un grupo de pacientes con hepatitis D puede evolucionar rápidamente hacia cirrosis hepática en pocos años, pero subsecuentemente la replicación viral disminuye, manteniéndose compensados por períodos prolongados.

Diagnóstico de la infección por virus de hepatitis D

Debido a su dependencia con el virus de hepatitis B, el diagnóstico de hepatitis D requiere la presencia de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg). Se dispone de los siguientes exámenes para el diagnóstico:

  • Antígeno D (HDAg): Su detección en sangre no se realiza habitualmente, ya que el antígeno circula unido en complejo con el anticuerpo. Su detección habitualmente es transitoria durante la infección aguda.
  • RNA: La detección puede realizarse por hibridación (límite de detección 104 a 106 copias/mL) o por PCR (límite de detección 10 copias /mL).
  • Anticuerpos: Lo más usado en el diagnóstico de la infección por hepatitis D son los anticuerpos totales (IgM + IgG). Aparecen tardíamente en la infección aguda y están presentes en títulos altos durante la infección crónica. En la infección aguda resuelta, los títulos tienden a disminuir con el tiempo. La IgM se mantiene en el tiempo y sus títulos se correlacionan con la replicación y la actividad inflamatoria hepática.
  • Biopsia hepática: Tanto el HDAg (por inmunohistoquímica o inmunofluorescencia) como el RNA viral (por hibridación in situ) pueden detectarse en tejido hepático. El antígeno, si bien se considera el “gold standard”, puede estar ausente en tejido hepático en infección crónica de larga duración.

El diagnóstico de hepatitis D debe sospecharse en las siguientes situaciones:

  • Hepatitis B aguda: Si es grave, o en poblaciones de mayor riesgo (drogadictos) o en países endémicos.
  • Hepatitis aguda en paciente portador de HBsAg.
  • Hepatitis crónica por virus B: Se recomienda buscar anticuerpos anti-HDV en todo paciente con hepatitis B crónica, particularmente si hay actividad inflamatoria hepática con HBeAg negativo o bajos niveles de DNA de hepatitis B.

Tratamiento de hepatitis D

El objetivo del tratamiento de la hepatitis D es la erradicación tanto del virus D como del virus de hepatitis B. Sin embargo, debido a que el HDV frecuentemente inhibe la replicación del virus B, los tratamientos dirigidos específicamente a controlar su replicación (como la lamivudina y el adefovir) no han sido exitosos.

El único medicamento recomendado para el tratamiento de la infección por virus de hepatitis D es el peginterferón alfa, que se usa en dosis altas y por períodos prolongados (1 año o más).

La mejor estrategia de control de la enfermedad es la prevención de la hepatitis B mediante la vacunación. Hay evidencias de que es posible desarrollar una vacuna contra el virus de hepatitis D.

Co-infección de hepatitis B y HIV

Infección de hepatitis B en pacientes con HIV
La infección del virus de hepatitis B en personas infectadas por el virus del SIDA (HIV) es frecuente y puede llevar a una progresión más rápida de la enfermedad hepática.

Las mayores expectativas de vida de los pacientes infectados con virus de inmnodeficiencia adquirida (HIV), evidentes desde que se comenzaron a utilizar terapias altamente efectivas contra esta infección, han dejado al descubierto la importancia de las infecciones virales por hepatitis B y C, al convertirse en la actualidad en una de las causas más importantes de morbi-mortalidad en estos pacientes.

La infección por el virus de la hepatitis B (HBV) es prevalente en el mundo entero, siendo especialmente frecuente en individuos portadores del HIV, debido a que comparten mecanismos de transmisión. La infección por HBV afecta aproximadamente al 10% de los enfermos portadores de HIV. En la medida que los tratamientos altamente activos contra el HIV permiten que los pacientes vivan más tiempo, se ha hecho evidente que una causa muy importante de mortalidad es la cirrosis hepática a consecuencia de la infección por HBV y el virus de la hepatitis C (HCV).

La historia natural de la hepatitis crónica B es modificada por la infección por HIV. El aclaramiento espontáneo de la infección se reduce y aumentan los niveles de replicación viral, incrementándose la velocidad de progresión de la fibrosis hepática, con el consecuente aumento de las descompensaciones hepáticas y de la mortalidad  en estos pacientes. Los factores que se asocian a mal pronóstico de la infección por HBV en pacientes con HIV son:

  • Mayor edad.
  • Bajos recuentos de CD4.
  • Persistencia de HBeAg.
  • Niveles elevados de HBV DNA en plasma.

Enfrentamiento inicial

Todos los pacientes infectados con HIV deben ser examinados con HBsAg y anti-HBc, además de recabarse información sobre vacunación para hepatitis B. A los pacientes con HBsAg detectable, además de completar el estudio se les debe solicitar anticuerpos anti-hepatitis Delta (anti-HDV). La presencia de anti-HBc aislado debe hacer sospechar la presencia de infección oculta por HBV (ver más adelante).

La evaluación de los pacientes con HBsAg positivo debe incluir la historia de síntomas y antecedentes de descompensaciones hepáticas, la determinación de pruebas hepáticas, HBeAg y anti-HBe. La medición de la carga viral, mediante detección cuantitativa de DNA viral, se considera parte de la evaluación habitual de estos pacientes en la actualidad.

El estudio se complementa con una ecografía abdominal y dependiendo de los hallazgos, con una biopsia hepática para determinar el grado de inflamación y la etapa de fibrosis. El uso de exámenes no invasivos para evaluar fibrosis como el Fibroscan® puede ser una alternativa útil dentro de la evaluación.

Hepatitis B oculta

La hepatitis B oculta se define como la presencia de DNA de HBV detectable en sangre, usualmente a niveles bajos, en pacientes con HBsAg negativo y anti-HBc positivo. Esta situación es más frecuente en los pacientes co-infectados con HIV que en pacientes no co-infectados. Su significado en términos de pronóstico e historia natural aún es incierto, por lo que su estudio se recomienda sólo en determinadas situaciones clínicas, como por ejemplo presencia de cirrosis sin otras etiologías evidentes en presencia de anti-HBc positivo.

Objetivos del tratamiento

El objetivo ideal y más ambicioso del tratamiento es lograr la erradicación viral definitiva y disminuir el riesgo de progresión de la inflamación y fibrosis hepática. Estos objetivos son difícilmente alcanzables en la mayoría de los pacientes, por lo que un objetivo más realista es mantener la replicación viral controlada en un nivel que disminuya la inflamación hepática y reduzca el riesgo de progresión del daño hepático.

Indicaciones de tratamiento

Pueden distinguirse diferentes escenarios:

Hepatitis B aguda

El tratamiento de la hepatitis B en su etapa aguda no está indicado.

Pacientes sin necesidad de tratamiento antiretroviral

En el escenario de pacientes con infección por HIV controlada, con buenos recuentos de CD4 y sin necesidad de tratamiento antiretroviral, las indicaciones de tratamiento son relativamente similares a la de pacientes no co-infectados. En general, el tratamiento se inicia cuando la evaluación demuestra que la enfermedad hepática está activa y es progresiva. Esto se evalúa con los síntomas, la evolución de los valores de aminotransferasas y en forma mucho más directa, con la información que aporta la biopsia hepática. Se recomienda considerar el tratamiento si la biopsia muestra fibrosis moderada o avanzada (METAVIR igual o mayor de 2), asociada a inflamación moderada o intensa. La medición de la carga viral se considera para la decisión de iniciar tratamiento. Valores mayores de 20.000 UI/mL se consideran indicadores de inicio de tratamiento. Este umbral baja a 2.000 UI/mL en pacientes HBeAg negativo.

En pacientes que pueden tolerarlo, el peginterferón es la droga de elección, ya que tiene una duración definida de tratamiento y cuando se obtiene una respuesta (seroconversión de HBeAg), la respuesta tiende a ser más mantenida. En cuanto a antivirales orales, se deben elegir medicamentos sin acción antiviral contra el HIV (p.ej. lamivudina) para evitar el desarrollo mutaciones resistentes. El adefovir en dosis de 10 mg/d es la droga que más frecuentemente se emplea en este escenario, a pesar de que incluso a esta dosis pudiera tener algún efecto anti-HIV. Se ha demostrado que el entecavir tiene actividad contra HIV, por lo que no se recomienda en esta situación. La tendencia actual en esta circunstancia es iniciar un tratamiento antiretroviral (en forma adelantada) con acción dual contra el virus B.

Pacientes con necesidad de tratamiento antiretroviral

Los pacientes que están en tratamiento antiretroviral representan la situación más compleja debido a que frecuentemente tienen resistencia a algunos antivirales, pueden presentar interacciones medicamentosas y porque pueden presentar consecuencias de la reconstitución inmune (ver más adelante). En general, la recomendación en pacientes que requieren iniciar HAART es elegir una combinación que incluya drogas con máxima actividad contra ambos virus. El uso de tenofovir parece lo más adecuado como parte de esta combinación. La combinación de dos drogas con acción dual contra HBV y HIV parece lo ideal en este contexto, lo que se logra con el uso de tenofovir asociado a emtricitabina (comercializado como Truvada®).

La situación más frecuente en la práctica clínica es la de pacientes co-infectados que han sido tratados con lamivudina como parte de su tratamiento antiretroviral. La gran mayoría de estos enfermos han desarrollado mutaciones en el sitio activo de la polimerasa (mutación en la región YMDD), que le confieren resistencia al efecto no solo de lamivudina, sino también de entecavir y emtricitabina. En estos pacientes, se recomienda la modificación de su esquema antiretroviral, sustituyendo un inhibidor de la transcriptasa reversa no nucleósido (NRTI) por tenofovir (idealmente asociado a emtricitabina). Otras alternativas incluyen la adición de adefovir en dosis de 10 mg/d o el uso de peginterferón.

Cirrosis

Los pacientes co-infectados que están en etapa de cirrosis hepática siempre tienen indicación de tratamiento de la infección por HBV. El interferón se considera contraindicado en este escenario. El tratamiento debe considerar la posibilidad de desarrollo de reactivaciones debido a la reconstitución inmune, particularmente en pacientes con recuentos de CD4 menores de 200 al momento de iniciar HAART. Debido a esto, el régimen antiretroviral debe incluir siempre agentes con actividad anti-HBV.

Reconstitución inmune

La reconstitución inmune producida por el HAART (terapia anti-retroviral altamente activa) produce beneficios al aumentar la posibilidad de seroconversión de HBeAg, pero al mismo tiempo representa un riesgo importante de considerar, ya que puede manifestarse como una exacerbación de la actividad inflamatoria hepática. Esto se debe a que la patogenia del daño hepático por HBV es inmunomediado. Es importante considerar este mecanismo en pacientes que presentan una reactivación de la actividad inflamatoria hepática luego de comenzar o cambiar el tratamiento anti-retroviral, y no confundir este efecto con hepatotoxicidad por drogas.

Prevención

La transmisión de la hepatitis B presenta mayor riesgo de contagio por vía sexual que el HIV. El hecho de que el paciente esté en tratamiento, incluso con cargas virales bajas no autoriza para dejar de utilizar las medidas de protección necesarias para evitar su propagación. Se aplica la misma recomendación de examinar y vacunar contra la hepatitis B a los contactos cercanos (parejas sexuales, personas que viven bajo el mismo techo). Los pacientes co-infectados HBV-HIV deben ser examinados para buscar la presencia de anticuerpos contra HCV. Además se debe buscar la presencia de inmunidad contra virus de hepatitis A mediante la detección de anticuerpos totales, y vacunar si es necesario.

Trasplante hepático

El trasplante hepático, contraindicado en pacientes con infección por HIV unos pocos años atrás, ha comenzado a convertirse en una alternativa real de tratamiento para aquellos pacientes coinfectados que tienen cirrosis descompensada e infección por HIV bien controlada con tratamiento.

Hepatitis B infection in patients with HIV
Infection by the hepatitis B virus in patients infected with the AIDS (HIV) virus is common and can lead to more rapid progress of this liver disease.

The improved life expectancy in patients infected with the acquired immunodeficiency (HIV) virus, evident since the introduction of highly effective treatments against this infection, has exposed the significance of viral infections by hepatitis B and C becoming one of the most important cause of morbidity and mortality in these patients.

Infection with the hepatitis B virus (HBV) is prevalent throughout the entire world, being especially common in individuals who are carriers of HIV, due to the fact that they share transmission mechanisms. HBV infection affects approximately 10% of patients who are carriers of HIV. Insofar as the highly active anti-HIV treatments allow patients to liver longer, it is evident that a very important cause of death is liver cirrhosis due to infection with HBV and the hepatitis C virus (HCV).

The natural evolution of chronic hepatitis B is altered by infection with HIV. There is reduced spontaneous clearing up of the infection and levels of viral replication rise, increasing the speed of progression of hepatic fibrosis, with the consequent rise in hepatic decompensation and the death of these patients. Factors associated with a poor prognosis for HBV infection in patients with HIV are:

  • Older age.
  • Low CD4 counts.
  • Persistence of HBeAg.
  • Elevated levels of HBV DNA in plasma.

Initial approach

All patients infected with HIV must be examined for HBsAg and anti-HBc, as well as obtaining information about vaccination for hepatitis B. To patients with detectable HBsAg, anti-hepatitis Delta (anti-HDV) antibodies must be investigated to complete the evaluation. The presence of isolated anti-HBc must give rise to the suspicion of occult HBV infection being present (see later).

Evaluation of patients with positive HBsAg should include the history of symptoms and hepatic decompensations, obtaining liver function tests, HBeAg and anti-HBe. Measurement of the viral load, by means of quantitative viral DNA detection is part of the normal investigations of these patients.

The studies are complemented by an abdominal ultrasound and, depending on the findings, a liver biopsy to determine the degree of inflammation and the stage of fibrosis. The use of non-invasive investigations such as Fibroscan to evaluate fibrosis may be a useful alternative option within the investigation.

Occult hepatitis B

Occult hepatitis B is defined as the presence of HBV DNA detectable in blood, usually at low levels, in patients with negative HBsAg and positive anti-HBc. This condition is more common in patients coinfected with HIV than in non coinfected patients. Its significance in terms of prognosis and natural progression is still uncertain, therefore its study is recommended only in specific clinical situations, like for example, the presence of cirrhosis without other evident etiology in the presence of positive anti-HBc.

Objectives of treatment

The ideal and most ambitious aim of treatment is to completely eradicate the the virus and diminish the risk of the inflammation and liver fibrosis progressing. These aims are difficult to achieve in the majority of patients, thus a more realistic objective is to control the viral replication to a level which decreases the liver inflammation and the risk of worsening of hepatic damage.

Indications for treatment

There are different scenarios:

Acute hepatitis B

Treatment of hepatitis B in the acute phase is not indicated.

Patients with no need for antiretroviral treatment

In patients with controlled HIV infection, with good CD4 counts and without the need for antiretroviral treatment, the indications for treatment are relatively similar to that of patients without coinfection. Generally treatment is started when the evaluation shows that the liver disease is active and progressive. This is evaluated with the symptoms, the progression of the aminotransferase values and more directly, with information provided by liver biopsy. It is recommended to consider treatment if the biopsy shows moderate or advanced fibrosis (METAVIR equal or greater than 2), associated with moderate or intense inflammation. Viral load measurement is considered when deciding to start treatment. Values higher than 20,000 Ul/mL are considered indicators for starting treatment. This threshold goes down to 2,000 UI/mL in negative HBeAg patients.

In patients who can tolerate it, peginterferon is the drug of choice, given that it has a specific treatment duration, and when a response is obtained (HBeAg seroconversion), the response tends to be more maintained. In terms of oral antivirals, medication should be chosen which does not have antiviral action against HIV (for example  lamivudine) in order to avoid development of resistant mutations. Adefovir in a dose of 10 mg/d is most often used in this situation, in spite of the fact that even at this dosage it can have some anti-HIV effect. It has been demonstrated that entecavir has anti-HIV activity, thus it is not recommended in this situation. The current tendency in these circumstances is to start antiretroviral treatment (earlier) with dual action against the B virus.

Patients who need antiretroviral treatment

Patients who are on antiretroviral treatment represent the most complex scenario due to the fact that they frequently have resistance to some antivirals, they can present drug interactions and because they may have consequences of immune reconstitution (see later). In general, the recommendation for patients who need initial HAART is to choose a combination which includes the most active drugs against both viruses. The use of tenofovir appears to the most appropriate for part of this combination. The combination of two drugs with dual action against HBV and HIV appears the most ideal in this context, which is achieved with the use of tenofovir associated with emtricitabine (sold as Truvada ®).

The most common situation in clinical practice is that of coinfected patients who have been treated with lamivudine as part of their antiretroviral treatment. The vast majority of these patients have developed mutations in the active site of the polymerase (mutation in the YMDD region), which gives resistence to the effect not only of lamivudine, but also to entecavir and emtricitabine. In these patients, a modification to their antriretroviral regimen is recommended, substituting a non nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) for tenofovir (ideally associated with emtricitabine). Other alternatives include the addition of adefovir in a dose of 10mg/d or using peginterferon.

Cirrhosis

There are always indications for treatment of HBV infection in coinfected patients who are in the hepatic cirrhosis stage. Interferon is considered contraindicated in this scenario. The treatment must consider the possibility of flare ups due to immune reconstitution, particularly in patients with CD4 counts lower than 200 at the time of starting HAART. Due to this, the antiretroviral regime should always use agents which are anti-HBV active.

Immune reconstitution

Immune reconstitution caused by HAART (highly active antirretroviral therapy) is beneficial in terms of increasing the possibility of seroconversion of HBeAg, but at the same time it represents an important risk, given that it can manifest as an exacerbation of the inflammatory hepatic activity. This is due to the fact that the pathogenesis of the liver damage due to HBV is immunomediated. It is important to consider this mechanism in patients who present a reactivation of the inflammatory hepatic activity after starting or changing antiretroviral treatment, and not confuse this effect with drug-related hepatotoxicity.

Prevention

Transmission of hepatitis B presents a bigger risk of infection through sexual transmission than HIV. The fact that the patient is undergoing treatment, even with low viral loads does not enable them to stop using the protective measures necessary to avoid the spread. The same recommendation is made for examining and vaccinating the close contacts (sexual partners, people who live under the same roof) against hepatitis B. The HBV-HIV coinfected patients must be investigated for the presence of anti-HCV antibodies.  They should also be checked for anti-hepatitis A immunity by means of the detection of total antibodies, and vaccinated if necessary.

Liver transplant

Liver transplant, contraindicated a few years ago in patients infected with HIV, has begun to become a real option for treatment for those coinfected patients who have decompensated cirrhosis and HIV infection well controlled with treatment.