Co-infección de hepatitis C con HIV

Hepatitis C y HIVLas mayores expectativas de vida de los pacientes infectados con virus de inmnodeficiencia adquirida (HIV), evidentes desde que se comenzaron a utilizar terapias altamente efectivas contra esta infección, han dejado al descubierto la importancia de las infecciones virales por hepatitis B y hepatitis C, al convertirse en la actualidad en una de las causas más importantes de morbi-mortalidad en estos pacientes. Al igual que lo que ocurre con HBV, la coinfección de HIV con HCV es frecuente. Se estima que un 30% de los pacientes portadores de HIV están crónicamente infectados con HCV, sin embargo esto varía según las rutas de infección predominante y se han reportado prevalencias que fluctúan del 3 al 70%.

La infección por HIV modifica la historia natural de la hepatitis C. La probabilidad de contagio por vía sexual y la transmisión vertical son mayores. La posibilidad de cronicidad de la infección luego de una infección aguda es más alta y la evolución hacia formas más avanzadas de fibrosis y cirrosis también se acelera en pacientes co-infectados. Los factores que se asocian a una progresión acelerada de la fibrosis en pacientes co-infectados son: Recuento de CD4 menor a 200, mayor edad y consumo de alcohol.

Los efectos de la infección por HCV sobre la historia natural de la infección por HIV son menos claros y los reportes son conflictivos.

Diagnóstico

La detección de anticuerpos por ELISA de primera y segunda generación tiene una sensibilidad disminuida en pacientes co-infectados con HIV. Sin embargo, el uso de ELISA de tercera generación tiene una sensibilidad mayor de 99% incluso en pacientes con CD4 menores de 200 células/mm3. Está descrito el fenómeno de sero-reversión de algunos pacientes (pérdida de anticuerpos) durante la infección, por lo que en casos en que se sospeche fuertemente la infección, puede ser necesaria la detección de RNA circulante mediante reacción de polimerasa en cadena (RT-PCR) en casos muy seleccionados aunque no tengan anticuerpos detectables.

Evaluación inicial

En cualquier paciente portador de HIV co-infectado con HCV se debe obtener una historia detallada de síntomas sugerentes de descompensaciones hepáticas, historia de consumo de alcohol, evaluación del hemograma, recuento de CD4, RNA de HIV, pruebas hepáticas completas, carga viral y genotipo de HCV.

La biopsia hepática es el procedimiento que entrega la información más completa respecto del estado de la infección y sus consecuencias en el paciente. La información obtenida permite detectar pacientes con fibrosis leve o sin fibrosis hepática, que podrían observarse sin tratamiento. La necesidad de la biopsia hepática es discutida por algunos debido a que en ciertos casos como pacientes infectados con genotipos 2 y 3 puede no cambiar el manejo. Además algunos reportes de aumento del riesgo de sangrado por biopsia hepática en pacientes co-infectados con HIV. En este contexto, el uso de métodos no invasivos de fibrosis permite obtener información importante que permitiría evitar la biopsia en un porcentaje importante de los enfermos.

Indicaciones de tratamiento

La selección de los pacientes para el tratamiento debe incluir los factores relacionados a la infección por HCV descritos previamente, pero también los factores relacionados a la infección por HIV. Se acepta que los pacientes deben tener la infección por HIV controlada, ya sea mediante terapia antiretroviral altamente activa (HAART), con CD4 mayor a 200, o en pacientes en que aún no se ha necesitado iniciar HAART. Debido a los efectos adversos del tratamiento, es frecuente que muchos enfermos tengan contraindicaciones relativas o absolutas para el tratamiento.

Regímenes de tratamiento

El estándar actual de tratamiento en pacientes co-infectados es la combinación de peginterferón con ribavirina. Esta combinación produce las mejores tasas de respuesta virológica sostenida en pacientes co-infectados. Esta tasa es, de todos modos, menor (del orden de 40%) que en pacientes no co-infectados (aproximadamente 55-60%). La respuesta virológica temprana definida como una disminución mayor de 2 log de la carga viral a las 12 semanas de tratamiento predice con un alto valor predictivo negativo la ausencia de respuesta. Los factores que se asocian a respuesta virológica son similares a los que se describen en pacientes no co-infectados, siendo los más importantes el genotipo y la carga viral. La duración recomendada del tratamiento es de 48 semanas, independiente del genotipo.

Efectos adversos

Los pacientes co-infectados son susceptibles a todos los efectos adversos del tratamiento con interferón y ribavirina, pero además tienen se debe considerar algunas observaciones adicionales:

  • El interferón produce linfopenia, que afecta también los recuentos de CD4.
  • La combinación de ribavirina y zidovudina aumenta el riesgo de anemia.
  • La combinación de ribavirina con didanosina aumenta el riesgo de acidosis láctica provocada por la inhibición de la DNA polimerasa mitocondrial, por lo que no se recomienda su uso simultáneo.
  • La baja de peso inducida por interferón puede ser especialmente marcada en los pacientes co-infectados.

Infección por HCV y hepatotoxicidad por HAART

Diversos estudios han encontrado un aumento de la hepatotoxicidad de los antiretrovirales en pacientes con hepatitis crónica por HCV. Las drogas responsables son variadas, pero lo reportado más consistentemente es la hepatotoxicidad por nevirapina y ritonavir.

Los factores que se asocian al desarrollo de hepatotoxicidad grave por antiretrovirales son transaminasas basales elevadas, trombocitopenia (menor a 99.000 plaquetas/mm3), creatinina elevada (más de 1,5 veces el valor máximo normal) y el uso de múltiples medicamentos.

Al igual que lo que ocurre en hepatitis B, gran parte de estas hepatotoxicidades probablemente representan en realidad el efecto de la reconstitución inmune inducida por el HAART. Esto se apoya en la observación de que frecuentemente la hepatotoxicidad se presenta al momento de producirse un aumento de los recuentos de CD4.

Trasplante hepático

El trasplante hepático, contraindicado en pacientes con infección por HIV unos pocos años atrás, ha comenzado a convertirse en una alternativa real de tratamiento para aquellos pacientes co-infectados que tienen cirrosis descompensada e infección por HIV bien controlada con tratamiento.

Referencias

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Hepatitis C

Transfusiones - Hepatitis C
En Chile la principal ruta de contagio de la hepatitis C fueron las transfusiones de sangre.

¿Qué es la hepatitis C?

La hepatitis C es una enfermedad crónica del hígado causada por el virus de la hepatitis C (HCV). Su transmisión ocurre a través de contacto con sangre infectada, principalmente en forma de transfusiones de sangre, procedimientos médicos o inyecciones con instrumentos contaminados, uso de drogas intravenosas, tatuajes o piercing (perforaciones).

¿Qué consecuencias produce la hepatitis C?

El virus de la hepatitis C se caracteriza por replicarse en el hígado de la persona afectada sin producir síntomas por períodos largos de tiempo (10 a 30 años). Durante este período asintomático puede producir daño progresivo del hígado hasta llegar a la cirrosis hepática. Esta complicación ocurre aproximadamente en el 20% de los infectados. Las personas que desarrollan cirrosis hepática están en riesgo de caer en insuficiencia hepática (falla del hígado) que se manifiesta por:

  • Ictericia: Color amarillo de la piel y ojos.
  • Coluria.
  • Ascitis: Acumulación de líquido en el abdomen.
  • Encefalopatía hepática: Confusión mental por acumulación de sustancias tóxicas.
  • Hemorragia por várices: Formación de venas dilatadas en el esófago que pueden romperse y sangrar.

¿Cuál es la magnitud de la hepatitis C?

La hepatitis C ha sido portada de importantes revistas
La hepatitis C es una preocupante epidemia a nivel mundial. Se requiere más conciencia sobre la importancia de esta enfermedad.

De acuerdo a datos entregados por la Organización Mundial de la Salud, en el mundo hay 170 millones de personas infectadas con este virus, siendo 5 veces más frecuente que la infección por el virus del SIDA. Estudios de investigadores de la Pontificia Universidad Católica de Chile han demostrado que aproximadamente el 1% de la población chilena (unas 140.000 personas) están infectadas con este virus. La mortalidad por cirrosis hepática en Chile es una de las más altas del mundo (tasa de mortalidad de 23 por cada 100.000 habitantes en un año). Una proporción considerable de estas muertes es causada por la hepatitis C. La hepatitis C es la indicación más frecuente de trasplante hepático en Chile, una terapia de alto costo y complejidad.

¿Cuál es el tratamiento de la hepatitis C?

Los tratamientos para la hepatitis C han aumentado su efectividad en forma progresiva durante la última década y existen buenas perspectivas de mejores medicamentos en los próximos años. El esquema actual permite la erradicación permanente del virus en un 55-60% de los casos. Los pacientes que responden al tratamiento presentan mejoría de la enfermedad e incluso reversión de la cirrosis. El tratamiento de la hepatitis C consiste actualmente en la combinación de una inyección subcutanea semanalmente, el peginterferón (Pegintrón o Pegasys) asociado a un medicamento oral, la ribavirina (Rebetol o Copegus) que se toma diariamente. El tratamiento debe ser prolongado (6 a 12 meses), con medicamentos orales e inyecciones una vez por semana. Esta terapia puede provocar efectos adversos (fiebre, depresión, anemia, entre otros) que habitualmente pueden ser controlados con la ayuda de un equipo médico con experiencia en el tratamiento. El costo de los medicamentos es alto (entre $800.000 y $1.000.000 mensuales en Chile). Existe una nueva generación de medicamentos antivirales, llamados inhibidores de la proteasa (boceprevir y telaprevir), que están próximos a aprobarse y que aumentarán considerablemente la efectividad de la terapia.

Hepatitis B

La hepatitis B es una enfermedad hepática causada por el virus de la hepatitis B (HBV). El virus de la hepatitis B fue el primer virus de hepatitis que se identificó. Es una enfermedad que afecta a 300 millones de personas en el mundo y se estima que es responsable de entre 250.000 y 500.000 muertes al año. La prevalencia de la infección por el virus de la hepatitis B varía en forma importante en diferentes partes del mundo. Las tasas más altas de infección se encuentran en el sudeste asiático, China y el sur de Africa.
Fotografía electrónica de partículas virales del virus B (fotografía reproducida con autorización del CDC, Centers for Disease Control).

La mayoría de las personas que adquieren el virus de la hepatitis B se recupera sin consecuencias. Esta forma de infección, que dura menos de 6 meses, se conoce como hepatitis B aguda. Por el contrario, cuando la infección perdura por más de 6 meses, se conoce como hepatitis B crónica. Aproximadamente el 5% de los adultos que adquieren la infección desarrollan la forma crónica. La probabilidad de desarrollar una hepatitis B crónica depende de la edad y del estado inmunitario (defensas) del sujeto, siendo mayor cuando se adquiere en la infancia que cuando se adquiere siendo adulto.

Las manifestaciones clínicas de la infección por el virus de la hepatitis B son muy variadas, y es importante recalcar que frecuentemente esta infección puede no dar ningún síntoma por muchos años lo cual no significa necesariamente que la infección esté controlada. El daño que produce el virus de la hepatitis B en el hígado es también variable y depende de la capacidad de reparación del hígado y de la capacidad del organismo de controlar la infección. Las consecuencias más importantes de esta infección en el largo plazo son el desarrollo de cirrosis hepática y de carcinoma hepatocelular.

En el último tiempo se han desarrollado una serie de nuevas alternativas de tratamiento de la enfermedad. Por otro lado, se cuenta con una vacuna altamente efectiva y segura para prevenir la infección.

Síntomas de la hepatitis B

Hepatitis B aguda

Los síntomas de la hepatitis B aguda se presentan después de 1 a 4 meses de la adquisición del virus. Muchas personas pueden no presentar ningún síntoma. Entre los síntomas se incluyen:

  • Cansancio.
  • Disminución del apetito (anorexia).
  • Náuseas.
  • Ictericia o coloración amarillenta de la piel.
  • Coluria.
  • Dolor en la zona superior derecha del abdomen.
  • Dolor o inflamación de las articulaciones.

Estos síntomas habitualmente desaparecen en un lapso de 3 meses.

Una proporción muy baja de las personas con hepatitis B aguda (0.1 a 0.5%) desarrollan una forma más grave de la enfermedad caracterizada por falla del hígado (hepatitis fulminante).

Hepatitis B crónica

La hepatitis B crónica frecuentemente es asintomática o sólo se manifiesta por síntomas inespecíficos como cansancio o disminución del apetito. Ocasionalmente se presentan exacerbaciones de la actividad inflamatoria del hígado que pueden traducirse en exacerbaciones de los síntomas. En la medida que la infección produce un daño mayor en el hígado, pueden manifestarse los síntomas de la cirrosis hepática.

Un 10 a 20% de los pacientes pueden tener manifestaciones extra-hepáticas de la enfermedad, más frecuentemente vasculitis y glomerulonefritis.

Vías de transmisión de la hepatitis B

El virus de la hepatitis B se transmite a través del contacto con sangre o fluidos corporales contaminados. Las vías de transmisión incluyen:

  • Relaciones sexuales: Probablemente la forma más frecuente de contagio en Chile. La transmisión puede ser través de relaciones tanto hetero como homosexuales.
  • Transfusiones de sangre: Actualmente es una forma de transmisión prácticamente inexistente debido a los exámenes practicados rutinariamente a la sangre que es empleada para transfusiones.
  • Transmisión perinatal: Consiste en la transmisión del virus de la hepatitis B de la madre al hijo, habitualmente cercano al momento del parto. Es una importante vía de contagio en países de alta prevalencia como China.
  • Drogas inyectables: El uso de jeringas y/o agujas contaminadas es una importante vía de contagio.
  • Tatuajes, perforaciones o “piercing” realizadas con material no desechable.
  • Contacto cercano: La infección puede producirse si sangre de una persona infectada entra en contacto con las membranas mucosas (ojos, boca, genitales) o con pequeñas heridas de otra persona. Esto ocurre, por ejemplo, cuando se comparte una hoja de afeitar, un cepillo de dientes o un cortaúñas.
  • Procedimientos médicos: El virus de la hepatitis B puede transmitirse por instrumentos contaminados durante procedimientos médicos invasivos como cirugías si no se aplican las precauciones necesarias.

Diagnóstico de la hepatitis B

La infección por el virus de la hepatitis B habitualmente se diagnostica en una persona que tiene los síntomas de una hepatitis aguda, o a través de la investigación de alteraciones de las pruebas hepáticas en un paciente sin síntomas. En cualquier caso, el médico interrogará al paciente acerca de factores de riesgo para adquirir el virus y buscará en el examen físico los signos que puedan orientar hacia la presencia de cirrosis hepática.

Debido a que muchas enfermedades hepáticas pueden tener manifestaciones clínicas similares a la hepatitis B, habitualmente los exámenes de laboratorio son los que dan el diagnóstico definitivo.

  • Aminotransferasas: También conocidas como transaminasas, son exámenes que permiten estimar el grado de inflamación hepática. La ALT (alanino-transferasa o SGPT) y la AST (aspartato-transferasa o SGOT) pueden elevarse a valores sobre 1000 U/L en una hepatitis aguda y varían desde el rango normal (menos de 40 U/L) hasta algunos cientos en la hepatitis crónica.
  • Bilirrubina: La bilirrubina es un producto de degradación de la hemoglobina de los glóbulos rojos que es eliminada por el hígado. Su elevación indica una falla más importante de la capacidad excretora hepática y se manifiesta como ictericia.
  • Albúmina: La albúmina es la principal proteína del plasma y es producida en el hígado. Su disminución habitualmente indica un daño importante del hígado.
  • Tiempo de protrombina: La protrombina es una proteína producida por el hígado que sirve para la coagulación. Su medición se expresa como porcentaje del valor normal o como INR (international normalized ratio). El INR normal es 1. A medida que disminuye la producción de protrombina el INR aumenta.
  • Marcadores virales: El virus de la hepatitis B puede detectarse a través de una serie de exámenes que detectan directamente proteínas producidas por el virus (antígenos) o la respuesta inmunológica producida por el organismo contra el virus (anticuerpos). El antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) está presente tanto en la infección aguda como crónica. Su permanencia por más de 6 meses define a la hepatitis B crónica. Los anticuerpos anti-core pueden ser de tipo IgG o IgM (IgM anti-HBc). La presencia de IgM anti-HBc generalmente indica una infección aguda. La detección del antígeno e (HBeAg) es un indicador de infección activa y de replicación viral. Su detección es importante durante el tratamiento, ya que su desaparición indica que la replicación viral ha sido controlada. En algunos pacientes puede haber variantes del virus que sufren una mutación (mutantes pre-core) y no producen HBeAg, a pesar de existir infección activa.
  • Carga viral: La detección y cuantificación del DNA (material genético) viral es una excelente forma de monitorizar el grado de replicación viral. Se usa frecuentemente para monitorizar la respuesta a terapia.
  • Biopsia hepática: La obtención de un trocito de hígado para análisis microscópico es una excelente manera de determinar el grado de daño existente en el hígado, importante para decidir la terapia. Ver información sobre la biopsia hepática.

Tratamiento de la hepatitis B

La hepatitis B aguda no requiere tratamiento específico, ya que el 95% de los adultos se recuperan espontáneamente. Es importante recordar que los contactos de la persona con hepatitis B aguda deben ser evaluados y eventualmente vacunados. La hepatitis B aguda es altamente contagiosa, por lo que deben tomarse las medidas para evitar su transmisión.

Las personas que desarrollan hepatitis B crónica deben ser evaluadas por un médico con experiencia en el manejo de esta enfermedad (gastroenterólogo o hepatólogo). Las decisiones de tratamiento son individualizadas. El objetivo del tratamiento es mantener controlada la replicación del virus para evitar el daño progresivo del hígado.

Medidas generales: Los pacientes con hepatitis B crónica deben recibir la vacuna contra la hepatitis A si no son inmunes. Se recomienda evitar el consumo de alcohol y de medicamentos que no sean claramente necesarios. El sobrepeso y la obesidad pueden ser factores que contribuyan a dañar el hígado (ver dieta) causando hígado graso. En los pacientes con cirrosis habitualmente se recomienda una ecografía abdominal y medir niveles de alfafetoproteína cada 6 meses.

Tratamiento antiviral: Existen al menos 3 opciones de tratamiento para la hepatitis B crónica de primera línea, los que incluyendo el interferón y los antivirales  orales entecavir y tenofovir. La decisión sobre el momento de iniciar el tratamiento y sobre qué tipo de medicamento usar debe considerar todos los antecedentes clínicos y de laboratorio del paciente y habitualmente es una decisión compartida entre el médico y el paciente. Es muy importante considerar que el virus de la hepatitis B puede mutar desarrollando cambios en la estructura de la enzima polimerasa que hacen que los antivirales orales no sean efectivos (resistencia). Para evitar la resistencia es indispensable que el paciente tenga una excelente adherencia al tratamiento.

  • Interferón: El interferón alfa es una sustancia normalmente producida por las células inmunes del organismo frente a infecciones, particularmente virales. Este medicamento se usa en inyecciones subcutáneas (bajo la piel). Actualmente se prefiere una formulación llamada interferón pegilado o peginterferón que permite su administración una vez por semana. La duración del tratamiento es de entre 4 y 12 meses. Es un tratamiento que puede tener bastantes efectos adversos, pero tiene la ventaja de que cuando se logra una respuesta, ésta habitualmente es sostenida en el tiempo. No se debe usar cuando el paciente tiene una cirrosis descompensada.
  • Entecavir: El entecavir es un potente medicamento antiviral -análogo de nuclósido- cuyas principales ventajas son su potente actividad antiviral y bajo desarrollo de resistencia. Es bien tolerado. Debido a que se ha demostrado que tiene actividad contra el virus HIV, no debe usarse en personas co-infectadas con HIV si no están con terapia antiretroviral (ver co-infección hepatitis B-HIV).
  • Tenofovir: Es un análogo de nucleótido que se desarrolló inicialmente como un tratamiento contra el virus HIV. Al igual que el entecavir, es una droga de alta potencia y bajo potencial de desarrollo de resistencia. Es muy bien tolerado.
  • Otros antivirales: La lamivudina es un medicamento que se administra oralmente en dosis de 100 mg al día. Este compuesto inhibe directamente al virus interfiriendo con los mecanismos de replicación viral. Es un medicamento muy bien tolerado, casi sin efectos adversos. El inconveniente mayor de este tratamiento es que requiere ser usado por períodos largos de tiempo y puede causar la aparición de virus resistentes (mutación de la región YMDD de la polimerasa), que se asocian a falta de respuesta al tratamiento. El adefovir funciona de manera similar a la lamivudina, inhibiendo la polimerasa viral. Es bien tolerado en general, sin embargo tiene el potencial de dañar la función renal, por lo que ésta vigilarse con exámenes periódicos. Su ventaja sobre la lamivudina es que la posibilidad de generar mutantes resistentes es mucho menor. La emtricitabina y la telbivudina son antivirales orales que pueden también ser utilizados, pero no se consideran como medicamentos de primera línea cuando se utilizan como monoterapia.

Trasplante hepático: Es una opción de tratamiento para algunos pacientes cuando se ha establecido una cirrosis descompensada. El trasplante hepático para personas con hepatitis B es más complejo que para otras indicaciones, ya que requiere tratamientos de alto costo para controlar la replicación del virus luego del trasplante.

Pronóstico de la hepatitis B

La evolución de la enfermedad es bastante variable. Probablemente hay factores genéticos que se asocian a la diferente capacidad de mantener la replicación viral bajo control. La magnitud del daño se asocia también a la edad (frecuentemente los niños tienen gran replicación viral con poco daño hepático), el sexo (habitualmente la enfermedad progresa más rápido en hombres que mujeres), consumo de alcohol y presencia de otros virus (como virus de hepatitis D y hepatitis C).