Hepatitis autoinmune

Imagen antigua de las vísceras abdominales
La hepatitis autoinmune es una enfermedad que con tratamiento adecuado tiene un excelente pronóstico.

Hepatitis significa inflamación del hígado. Hay muchas causas por las que el hígado puede presentar inflamación, como por ejemplo infecciones por virus de hepatitis, acumulación de grasa, ciertos medicamentos, exceso de hierro o cobre, entre otros. Un grupo de enfermedades del hígado se asocia a una activación descontrolada del sistema inmune (las defensas del organismo), que deja de reconocer los órganos y tejidos como propios y produce daño a uno o varios órganos.

Dentro de las enfermedades de tipo autoinmune del hígado se encuentran:

En este artículo nos referiremos en forma particular a la hepatitis autoinmune.

Causas

La causa de la hepatitis autoinmune no se conoce, sin embargo, se sabe que existe una cierta predisposición genética para desarrollar esta enfermedad, al igual que ocurre con otras enfermedades de tipo autoinmune. En ocasiones es posible identificar un factor gatillante de tipo infeccioso que inicia el proceso inflamatorio hepático y que puede persistir incluso después de eliminada la infección, como ocurre ocasionalmente con la infección por virus de hepatitis A. Ciertos medicamentos como la nitrofurantoína y la minociclina pueden gatillar una hepatitis autoinmune.

Características clínicas

La hepatitis autoinmune afecta mayoritariamente a mujeres jóvenes, pero puede verse a toda edad. Los síntomas son variables, ya que la enfermedad tiene un curso fluctuante. No es raro que la enfermedad se diagnostique por alteraciones de laboratorio en personas que no presentan síntomas. Pueden existir síntomas inespecíficos como fatigabilidad, náuseas, dolor abdominal y dolores articulares. Algunos pacientes pueden presentarse como una hepatitis aguda fulminante, con ictericia importante, disminución de la protrombina y encefalopatía. Cuando la enfermedad está más avanzada, los enfermos pueden presentar los síntomas propios de la cirrosis: ictericiacoluriaascitisencefalopatíahemorragia variceal.

Algunos pacientes presentan manifestaciones extrahepáticas de la enfermedad, particularmente enfermedades autoinmunes de otros órganos como tiroiditis, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica inmunológica, diabetes mellitus y síndrome autoinmune poliglandular.

La hepatitis autoinmune se clasifica en:

  • Tipo 1: Es la forma más frecuente y puede verse a cualquier edad. Habitualmente se presenta con anticuerpos anti-nucleares (ANA) o anti-músculo liso (ASMA).
  • Tipo 2: Se presenta en niños y adolescentes. Su marcador más característico es la presencia de anticuerpos anti-microsomales de hígado-riñón (LKM-1).

Diagnóstico

No existe una manifestación clínica o examen de laboratorio aislado que permita diagnosticar con certeza esta enfermedad, y se emplea una combinación de criterios clínicos, de laboratorio e histológicos.

Los hallazgos de laboratorio incluyen elevaciones variables de las transaminasas (SGOT/AST y SGPT/ALT) con valores normales o mínimamente elevados de fosfatasas alcalinas y gama glutamil transpeptidasa (GGT). Puede haber elevación de la bilirrubina, disminución de la albúmina y prolongación del tiempo de protrombina. Característicamente los niveles de inmunoglobulina G (IgG) están elevados. Como parte de la evaluación, los marcadores serológicos para hepatitis virales son negativos.

La mayoría de los pacientes presenta algún autoanticuerpo. Los más frecuentes son:

  • ANA: Anticuerpos anti-nucleares (anti-nuclear antibodies).
  • ASMA: Anticuerpos anti-músculo liso (anti-smooth muscle antibodies).
  • ALKM-1: Anticuerpos anti-microsomales de hígado riñón (anti-liver kidney microsomal antibodies).
  • Otros anticuerpos: Anti-asialoglicoproteína (ASGP), anti-actina (AAA), anti-antígeno soluble hepático (SLA), anti-citoplasma de neutrófilo (ANCA).

La histología obtenida en la biopsia hepática es uno de los principales elementos del diagnóstico, siendo los hallazgos característicos la hepatitis de interfase y la presencia de inflamación con células plasmáticas.

El diagnóstico requiere que se excluyan otras causas de enfermedad hepática como hepatitis virales, consumo excesivo de alcohol o exposición a medicamentos hepatotóxicos. Se han desarrollado criterios diagnósticos que permiten obtener un puntaje y clasificar en hepatitis autoinmune probable o definitiva. La respuesta a tratamiento es un criterio importante del diagnóstico.

Tratamiento

No todos los pacientes con hepatitis autoinmune requieren tratamiento. Se aceptan ciertos criterios para comenzar el tratamiento:

  • Transaminasas sobre 10 veces el valor máximo normal.
  • Transaminasas sobre 5 veces el valor máximo normal en presencia de gammaglobulinas (o IgG) sobre 2 veces valor máximo normal.
  • Necrosis en puente en la biopsia hepática.
  • Dentro de las indicaciones relativas están la presencia de síntomas (fatiga, artralgia, ictericia) y hepatitis de interfase en la biopsia.
  • La mayoría de los niños debiera recibir tratamiento al momento del diagnóstico.

El tratamiento de la hepatitis autoinmune se hace con medicamentos que disminuyen la activación de las células inmunológicas. Los medicamentos más usados son los corticoides (prednisona) y la azatioprina. Existen 2 esquemas ampliamente utilizados para iniciar el tratamiento, que se resumen en la tabla siguiente:

Monoterapia Tratamiento combinado
Prednisona (mg/d) Prednisona (mg/d) Azatioprina (mg/d)
Semana 1 60 30 50
Semana 2 40 20 50
Semana 3 30 15 50
Semana 4 30 15 50
Mantención hasta obtener respuesta 20 10 50
Razón para preferencia Citopenia
Embarazo
Cáncer
Mujer postmenopáusica
Osteoporosis
Diabetes
Acné
Inestabilidad emocional
Hipertensión

Los medicamentos utilizados pueden tener efectos adversos. Los corticoides pueden producir cambios en la forma de la cara, aumento del apetito y aparición de acné, además de aumentar la posibilidad de osteoporosis, diabetes e hipertensión. La azatioprina es bien tolerada por lo general, pero se asocia a neutropenia dependiendo de la dosis, además del riesgo de pancreatitis y hepatotoxicidad. El tratamiento debe ser supervisado de cerca por un hepatólogo con experiencia en el manejo de estas enfermedades.

Pronóstico

La hepatitis autoinmune no tratada puede tener un curso progresivo y llevar a la cirrosis hepática. Afortunadamente, el tratamiento adecuado puede evitar que esto ocurra en la mayoría de los pacientes. Incluso en pacientes que debutan con cirrosis, el tratamiento puede llevar a reducción de la fibrosis y reversión de la cirrosis hepática en algunos casos. En los pacientes en que la enfermedad ha avanzado hacia una cirrosis descompensada o se presentan como una hepatitis fulminante, el trasplante hepático es una buena opción, con excelente sobrevida. Si bien la enfermedad puede recurrir en un 20 a 30% de los pacientes trasplantados, habitualmente se controla bien ajustando el nivel de inmunosupresión.

Cirrosis biliar primaria

La cirrosis biliar primaria afecta más habitualmente a mujeres y se diagnostica más frecuentemente entre los 40 y 60 años.

La cirrosis biliar primaria es una enfermedad hepática que afecta principalmente a mujeres en la edad media de la vida. Si bien la causa de la enfermedad es desconocida, es un trastorno de tipo autoinmune. El nombre de la enfermedad es poco acertado, ya que no todas las personas con este diagnóstico están en etapa de cirrosis, como veremos a continuación. Esta enfermedad se conoce también como colangitis crónica no supurativa. La enfermedad se caracteriza por producir colestasia, es decir, disminución de la excreción de la bilis.

Causas

La causa exacta de la cirrosis biliar primaria se desconoce. Se cree que existen factores genéticos y ambientales que inducen a células del sistema inmune (linfocitos T) a atacar los conductos biliares intrahepáticos, llevando a su destrucción progresiva. Esto produce acumulación de sustancias tóxicas en el hígado, particularmente ácidos biliares, que por su efecto detergente producen daño de las células hepáticas. Este daño va seguido por desarrollo de inflamación, fibrosis y eventualmente cirrosis e insuficiencia hepática.

Se ha especulado de varios agentes infecciosos que podrían gatillar la enfermedad. Entre los agentes implicados figuran la Chlamydia pneumoniae, el Propionibacterium acnes y algunos retrovirus. Esto ha dado pie a estudios que utilizan medicamentos antiretrovirales como tratamiento de esta enfermedad.  El componente genético está apoyado en el hecho de que la enfermedad es más frecuente en familiares de los afectados. Por último, el microquimerismo fetal, es decir, la persistencia de células fetales en la madre después del embarazo, también se ha propuesto como relacionado al desarrollo de la cirrosis biliar primaria.

Manifestaciones clínicas

La cirrosis biliar primaria puede no presentar síntomas por largos períodos de tiempo y ser pesquisada sólo por exámenes de sangre. Las manifestaciones de la cirrosis biliar primaria incluyen:

  • Fatiga: Es uno de los síntomas más frecuentes de esta enfermedad.
  • Prurito (picazón): Este síntoma puede llegar a ser muy intenso y no es raro que los pacientes hayan sido evaluado por varios dermatólogos antes de hacerse el diagnóstico.
  • Pigmentación de la piel: La piel puede tomar un tono más oscuro en algunos pacientes.
  • Ictericia: En etapas más avanzadas puede haber aumento de los niveles de bilirrubina en la sangre que se manifiesta con el característico color amarillento de la piel y escleras (el blanco del ojo).
  • Dolores articulares.
  • Síndrome de Sjögren: Caracterizado por falta de producción de lágrimas y/o saliva, generando boca seca e irritación conjuntival.
  • Síndrome CREST: Es una forma de esclerodermia localizada caracterizada entre otras cosas por trastornos de la motilidad esofágica y por fenómeno de Raynaud (cambio de coloración de las manos al exponerlas al frío).
  • Otras enfermedades autoinmunes: El hipotiroidismo es frecuente hasta en un 20% de los pacientes. Otras enfermedades como enfermedad celíaca y colitis ulcerosa son más frecuentes en los afectados.
  • Dolor abdominal: Aproximadamente el 15% de los pacientes presenta dolor en la zona del hígado, sin clara explicación.
  • Osteoporosis: Los pacientes afectados están en riesgo de desarrollar osteoporosis, es decir, disminución de la densidad ósea, con el consiguiente riesgo de fracturas.
  • Hipercolesterolemia: Hallazgo frecuente. Afortunadamente las personas con cirrosis biliar primaria no tienen un riesgo mayor de desarrollar complicaciones (ateroesclerosis) debido al colesterol elevado.

Diagnóstico

Biopsia hepática de una persona con cirrosis biliar primaria. Se observa infiltrado inflamatorio (linfocitos) en la región portal y daño del conductillo biliar

El diagnóstico se sospecha en alguien con las manifestaciones clínicas descritas o ante el hallazgo en exámenes de rutina de elevaciones de las fosfatasas alcalinas. Los anticuerpos antimitocondriales son el marcador que le da el sello a la enfermedad; están presentes en el 95% de los casos, siendo muy específicos. Se realizan además exámenes de imagen de las vías biliares; habitualmente una ecografía abdominal es suficiente, pero ocasionalmente es necesario hacer una resonancia nuclear magnética (colangioresonancia) o incluso una colangiografía retrógrada.

Habitualmente el diagnóstico se confirma realizando una biopsia hepática. Esta tiene la ventaja adicional de dar información acerca de la etapa de la enfermedad, que se gradúa en una escala de 0 a 4, siendo 0 ausencia de fibrosis y 4 equivalente a cirrosis.

Tratamiento

El tratamiento ideal de la cirrosis biliar primaria debería ser capaz de controlar el proceso inflamatorio y destructivo de los conductos biliares y además tratar los síntomas derivados de la colestasia crónica. Desafortunadamente, el tratamiento disponible actualmente no es capaz de lograr el primer objetivo.

El medicamento más usado es el ácido ursodeoxicólico (ursodiol). Este es un ácido biliar muy bien tolerado, con muy pocos efectos adversos, considerado como la primera línea de tratamiento. Es importante usar dosis adecuadas (13 a 15 mg por Kg de peso al día).

Otros tratamientos de segunda línea incluyen la colchicina y el metotrexato.

Pronóstico

La cirrosis biliar primaria tiene una evolución sumamente variable. Muchas veces tiende a avanzar en forma lenta pero progresiva en períodos de tiempo variable, habitualmente años. El tratamiento puede retrasar esta evolución, pero no siempre es capaz de detener o revertir el daño. Debido a esto en algunos casos en que la enfermedad ha progresado, es necesario plantear el trasplante hepático. Afortunadamente el pronóstico de los pacientes trasplantados por cirrosis biliar primaria es muy bueno.

Colangitis esclerosante primaria

La colangitis esclerosante primaria es una enfermedad inflamatoria progresiva de los conductos biliares. La enfermedad de asocia habitualmente a colitis ulcerosa: Hasta un 90% de los pacientes con colangitis esclerosante primaria tienen colitis ulcerosa. Menos frecuentemente puede asociarse a enfermedad de Crohn. Por otro lado, la prevalencia de colangitis esclerosante en pacientes con colitis ulcerosa es de aproximadamente 5%. Es una enfermedad que afecta predominantemente a hombres (sólo un 30% de los afectados son mujeres).

Manifestaciones clínicas y diagnóstico

Manifestaciones clínicas

La colangitis esclerosante primaria frecuentemente es asintomática en las etapas iniciales de la enfermedad. Puede sospecharse frente al hallazgo de alteraciones de las enzimas hepáticas en pacientes con colitis ulcerosa, particularmente elevaciones de las fosfatasas alcalinas. El prurito y fatigabilidad pueden ser síntomas de presentación en algunos casos. Un 10 a 15% de los pacientes debutan con fiebre, ictericia y dolor abdominal en hipocondrio derecho, lo que se explica por episodios de colangitis recurrente.

Exámenes de laboratorio

Los exámenes de laboratorio muestran un patrón colestásico de alteración de las pruebas hepáticas, con elevaciones predominantes de fosfatasas alcalinas y gama glutamil transpeptidasa (GGT).

Otros alteraciones de laboratorio incluyen la presencia de anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilo, con patrón perinuclear (p-ANCA), que ocurre aproximadamente en la mitad de los pacientes, elevaciones de IgM (50%), hipergamaglobulinemia (30%) y elevación de cobre urinario con ceruloplasmina baja (hallazgo común en enfermedades colestásicas).

Imágenes

El diagnóstico de la colangitis esclerosante primaria se realiza con la demostración de las alteraciones típicas del árbol biliar, que incluyen zonas estenóticas (estrecheces) y dilataciones multifocales. El diagnóstico de elección hasta hace algunos años era realizado a través de una colangiografía retrógrada endoscópica, pero actualmente la colangiografía por resonancia magnética (colangioresonancia) prácticamente ha reemplazado a la colangiografía retrógrada. Esta última se reserva para casos de duda diagnóstica y para cuando se planifica una intervención sobre la vía biliar.

En el diagnóstico diferencial de la colangitis esclerosante primaria se debe considerar las colangitis bacterianas crónicas, isquemia de la vía biliar, colangitis infecciosas (colangiopatía asociada a SIDA) y la pancreato-colangitis esclerosante (también llamada pancreatitis autoinmune).

Biopsia hepática

La histología obtenida mediante una biopsia hepática puede apoyar el diagnóstico, pero no es necesaria para establecer el diagnóstico en la mayoría de los casos, sin embargo contribuye a establecer la etapa de la enfermedad y pronóstico. El hallazgo histológico característico es la presencia de tejido fibroso dispuesto en forma concéntrica alrededor de los conductillos biliares (lesión en “piel de cebolla”). El resto de las lesiones es similar a las de la cirrosis biliar primaria. La fibrosis se etapifica habitualmente en 4 estadíos:

  • Etapa I: Infiltrado mononuclear en la tríada portal. Puede haber necrosis en sacabocado (hepatitis de interfase).
  • Etapa II: Expansión de la fibrosis más allá de la tríada portal, con extensión al parénquima hepático adyacente.
  • Etapa III: Fibrosis en puente.
  • Etapa IV: Cirrosis.

Complicaciones de la colangitis esclerosante primaria

Colestasia

Dentro de las manifestaciones de la colestasia asociada a la colangitis esclerosante primaria se debe mencionar:

  • Prurito: Ver manejo del prurito.
  • Esteatorrea y déficit de vitaminas liposolubles: La disminución en la secreción de ácidos biliares hacia el intestino interfiere en la absorción de vitaminas liposolubles. Si bien la diarrea y esteatorrea franca son infrecuentes, la deficiencia de vitamina A, D, E y K son relativamente frecuentes. Dentro del diagnóstico diferencial de la diarrea están algunas condiciones que son más frecuentes en los pacientes con colangitis esclerosante primaria, como la pancreatitis crónica y la enfermedad celíaca.
  • Osteoporosis: La colangitis esclerosante, al igual que la cirrosis biliar primaria, se asocia frecuentemente a osteoporosis. La causa de la osteoporosis no está completamente clara, ya que el déficit de vitamina D produce osteomalacia en lugar de osteoporosis. Los pacientes con colangitis esclerosante tienen un mayor riesgo de fracturas, particularmente los pacientes que han sido sometidos a un trasplante hepático.

Estenosis biliares dominantes

Algunos pacientes desarrollan estenosis de los conductos hepáticos, presentándose con ictericia obstructiva. En estos casos el diagnóstico diferencial con colangiocarcinoma es muy difícil. Estas estenosis pueden manejarse exitosamente con tratamientos endoscópicos (ERCP, colangiopancreatografía retrógada endoscópica). Lo ideal es el uso de dilatación con balón y se intenta evitar el uso de prótesis (stents).

Colangitis y litiasis

Los pacientes con colangitis esclerosante tienen mayor prevalencia de cálculos biliares, que pueden ser de colesterol o pigmentarios. La colangitis es una complicación que en algunos casos es inducida por manipulación de la vía biliar, por ejemplo después de una colangiografía retrógrada o biopsia hepática. Episodios repetidos de colangitis bacteriana son una de las indicaciones de trasplante hepático.

Colangiocarcinoma

El riesgo de desarrollar colangiocarcinoma en pacientes con colangitis esclerosante primaria es de 1,5% anual. Los pacientes con colitis ulcerosa tienen un riesgo mayor. El diagnóstico de colangiocarcinoma es muy difícil en pacientes con colangitis esclerosante, y debe sospecharse si hay baja de peso inexplicada o ante cualquier estenosis dominante de la vía biliar. Dentro de las herramientas que pueden ayudar a establecer el diagnóstico están los marcadores tumorales séricos como CA 19-9 (mayor de 129 U/mL) y CEA, las imágenes como la resonancia magnética y posiblemente el PET-scan, y los métodos directos como la citología de cepillados de la zona sospechosa. Hay resultados alentadores usando técnicas más sofisticadas de diagnóstico como el análisis digital y la detección de antígenos mediante FISH en las muestras citológicas.

Cáncer de colon

Los pacientes con colangitis esclerosante y colitis ulcerosa tienen un mayor riesgo de cáncer de colon, por lo que debe realizarse vigilancia colonoscópica periódica para búsqueda de lesiones sospechosas y para el diagnóstico de displasia.

Tratamiento

Ninguno de los tratamientos actualmente disponibles para la colangitis esclerosante primaria ha demostrado tener un efecto comprobado modificando la historia natural de la enfermedad.

El medicamento más usado es el ácido ursodeoxicólico, basado fundamentalmente en los beneficios de este ácido biliar en otras enfermedades colestásicas como la cirrosis biliar primaria. El uso de este medicamento en dosis de hasta 15 mg/kg ha demostrado beneficios bioquímicos (disminución de la fosfatasa alcalina [FA] y gama glutamil transpeptidasa [GGT]), pero no ha demostrado claros beneficios histológicos o en la sobrevida de los pacientes. Hay estudios prospectivos en curso usando dosis más altas (20 a 30 mg/kg). Un nuevo derivado del ácido ursodeoxicólico llamado nor-ursodeoxicólico parece promisorio en estudios pre-clínicos.

El trasplante hepático es el tratamiento de elección en los casos en que la enfermedad ha avanzado. Los criterios de indicación de trasplante son similares a los de cualquier otra enfermedad hepática crónica. Una indicación adicional de trasplante hepático es la presencia de colangitis bacterianas a repetición. La solo presencia de ictericia no se considera una indicación de trasplante. Un score de la Clínica Mayo que prediga una mortalidad mayor a 80% en los siguientes 6 meses se acepta habitualmente como criterio de enlistamiento para trasplante.

Pronóstico

La colangitis esclerosante primaria es una enfermedad habitualmente progresiva. La mediana de sobrevida sin trasplante hepático es de 12 años. La sobrevida puede estimarse de mejor forma utilizando el score la Clínica Mayo (Mayo Clinic Risk Score), que incluye en una fórmula la edad, historia de hemorragia variceal, albúmina, bilirrubina y SGOT. La colangitis esclerosante puede recurrir luego del trasplante hepático en un 20% de los pacientes.